Cell新突破：不作為葯了！CAR-T療法「這樣用」也能治療癌症

CAR-T技術是癌症免疫療法中的重要成員之一。然而，作為一種「活的藥物」，CAR-T療法的應用依然面臨著很多挑戰，包括缺乏足夠的持久性、抗原逃逸會導致複發、安全性低以及生產製備等。不過，科學家們一直在嘗試改進這類療法。近日，發表在Cell雜誌上的一項研究提出了利用CAR-T技術治療癌症的新思路——作為藥物輸送系統。那麼，不直接作為葯的CAR-T是如何發揮作用的呢？

這篇題為「Loss of the HVEM Tumor Suppressor in Lymphoma and Restoration by Modified CAR-T Cells」的研究於9月29日發表在《細胞》雜誌上。紀念斯隆-凱特林癌症中心的Hans-Guido Wendel博士和法國雷恩第一大學（Université Rennes 1）的 Karin Tarte是這一研究的共同通訊作者。

該研究提出，CAR-T細胞具有作為靶向遞送工具的潛能。科學家們將這種新型CAR-T比作「微型藥房」（micro-pharmacies），可用於精準的藥物輸送。這項研究不僅定義了導致淋巴瘤發展的關鍵病變，還鑒定出了一種潛在的新治療模式。

該研究小組首次發現，一個關鍵的通路在約75%的人類濾泡性淋巴瘤中被阻斷了。其中，在約50%的病例中，HVEM受體基因發生了突變。這些突變干擾了與抑制性受體BTLA間的相互作用，從而導致淋巴瘤生長，形成了支持性的微環境。

隨後，研究人員注意到，這一通路中的關鍵分子能夠用於淋巴瘤的治療。他們開發了一種恢復HVEM功能的策略：利用工程CD19導向CAR-T細胞（engineered CD19-directed CAR T cell ）將HVEM蛋白直接運輸到淋巴瘤中。這類細胞經過特殊的設計，能夠連續不斷的產生可溶性的HVEM蛋白。這些CAR-T細胞通過尋找表達CD19的B細胞，將抗癌蛋白直接傳遞至腫瘤部位，並且留在腫瘤處，提供腫瘤抑制蛋白。這些「微型藥房」在動物模型試驗中產生了顯著的治療反應，並且比對照組（CAR-T 細胞和CD19 CAR-T細胞）更有效。

這一研究描述了一種修復腫瘤抑制性HVEM-BTLA互作的新方法，證實了CAR-T細胞除了用於直接攻擊腫瘤外，還可以通過其它途徑發揮抗癌作用。這種作為「微型藥房」的新用法有望提高精準治療的活性，降低對正常組織的影響和不必要的副作用。科學家們表示，還需要開展更多的研究來探索工程免疫細胞作為一個平台，輸送抗腫瘤藥物的這種新治療模式。

近年來，T細胞過繼免疫療法的發展推動了癌症治療。事實上，除了上述研究成果外，同日發表在Cell雜誌上的另一項題為「Engineering T Cells with Customized Therapeutic Response Programs Using Synthetic Notch Receptors」的研究中，加州大學舊金山分校等機構的科學家們開發出了另一種能夠有效追蹤腫瘤，釋放特定抗體療法的synNotch T細胞。在小鼠試驗中，這種療法能夠消除癌症，並且不攻擊正常細胞。

之所以稱為SynNotch，是因為它是Notch蛋白（一種參與多種有機體中細胞間通訊的蛋白質，對正常發育至關重要）多個合成改變（synthetic alterations）的產物。synNotch受體一端伸出T細胞外，作為感測器組件，特異性地識別多種不同類型的疾病信號；另一端在細胞內，作為效應器組件，經設計後能夠讓細胞執行多種多樣的反應。

除了輸送藥物外，經過編程後，synNotch細胞還能夠以多種其它方式殺死癌細胞。此外，synNotch細胞還能夠執行抑制免疫反應的「指令」，為治療自身免疫性疾病提供了可能性。

該研究的通訊作者Wendell Lim博士說：「SynNotch是一種通用的分子感測器，能夠允許我們對免疫細胞進行編程。它們可以被定製成不同的特徵和功能。當檢測到了疾病組織中適當的信號時，它們就能夠被觸發，部署多種治療武器。」Lim還表示，synNotch技術可以單獨使用，也可以應用到CAR-T細胞中，避開CAR-T療法目前存在的一些局限性。

Customized Sensing and Transcriptional Responses Using the synNotch Receptor in T Cells

針對這兩項研究進展，Cell雜誌還發表了題為「Customizing Functionality and Payload Delivery for Receptor-Engineered T Cells」的Preview。文章指出，這兩篇論文都取得了重要的進展，進一步豐富了細胞治療學家的「工具箱」。

文獻檢索：

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.011

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.08.032

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