胡靜：早產研究

目錄

1.採用蛋白質組學評估循環微粒對自發性早產風險的預測研究

2.自發性早產孕婦存在胎膜微生態的改變

3.建立血清標誌物預測早產的有效性研究

4.產前抑鬱癥狀以及抗抑鬱治療與早產的關係

5.胎兒脊髓脊膜膨出宮內修補術後絨毛膜羊膜分離以及未足月胎膜早破風險

1.採用蛋白質組學評估循環微粒對自發性早產風險的預測研究

研究背景：與38w後分娩的胎兒相比，分娩孕周每提前一周新生兒病死率就增加2倍，在2005年，美國早產的醫療支出預計將超過262億美元，將近2/3的早產都是與醫療干預無關，屬於自發性早產。然而關於自發性早產的病因仍不甚明了。越來越多的共識認為自發性早產不是由單一病因引起的，而是更傾向於一種臨床綜合征。不論從理論上還是實際上，由於取材的限制，母胎交互的研究都相當困難。

最近興起的循環微粒體研究為這一困境提供了潛在解決方法，循環微粒體作為妊娠物組織實時代謝產物，有望成為具有臨床價值的新型血液學標誌物。微粒體是可以胞膜結合的納米級囊泡，直徑在50~300nm之間，由不同類型的細胞分泌產生。有關微粒體的命名方法尚未統一，而主要將直徑為50~100nm級的微泡成為外泌體，直徑大於100nm稱為微囊泡，其他文獻中也有稱為微聚物。以上兩種統稱為微粒體。越來越多的研究表明，微粒體作為重要的細胞間交互介質在生理、病理以及細胞凋亡中扮演重要角色。儘管不同細胞微粒體的組成和類型各不相同，其構成可包括核質、胞漿、胞膜蛋白、胞膜脂質、細胞信使以及核糖體核酸。其組成成分可以反應分泌微粒體的細胞來源，從而實時反應不同細胞、組織以及器官的生化活動。

大部分不良妊娠結局在早孕期就存在母胎交互界面的病理生理起源，通過了解相關組織或者細胞群的蛋白表達信號通路的改變，就有可能識別即將發生的各種不良事件。因而很有可能早產孕婦（分娩孕周＜34w）與足月產孕婦早期外周血中就存在蛋白質組學表達的變化。

研究摘要：

目的：假設足月產孕婦與自發性早產孕婦在分娩前即存在循環中妊娠物微粒體的差異。

研究方案：採用嚴格匹配的病例對照研究，研究對象為：50例足月沒有妊娠合并症孕婦及孕婦年齡、種族、採樣孕周（±2w）相匹配的25例自發性早產（分娩孕周＜34w孕婦。採集早孕期（孕10w~12w）血漿標本，使用多重反應從血漿分離出妊娠物相關微粒體，並對其進行蛋白質質譜分析，從而篩選出潛在的標誌物，並對通過單因素分析篩選的自發性早產標誌物行進一步行多因素分析評估來預測效果。

研究結果：在進行分析的132種蛋白質中，採用自助採樣的受試者特徵工作曲線分析（bootstrapreceiver-operating characteristic curve analysis）選出62種與自發性早產顯著相關的蛋白質，並且使用排列檢驗（permutation）設定假陽性率＜20%。採用分化獨立性網狀分析（differentialdependency network analysis）選出與自發性早產相關的蛋白共表達模式，與此類似的生化反應過程有凝血級聯反應、炎性反應、傷口癒合過程。使用線型模型分析選出多重生化指標，模型的靈敏性為80%和特異性為83%，曲線下面積為0.89.這些研究結果表明微粒體蛋白分析可作為自發性早產潛在的危險分層預測模型。

研究結論：該研究發現了早在孕10~12w，自發性早產孕婦循環中的功能蛋白表明就有顯著不同，進一步的研究將驗證其在早產危險分層中的應用價值。

文獻引自：Cantonwine DE, Zhang Z,Rosenblatt K, et al. Evaluation of proteomic biomarkers associated withcirculating microparticles as an effective means to stratify the risk ofspontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(5):631 e1-631 e11.

2.自發性早產孕婦存在胎膜微生態的改變

背景：自發性早產是導致新生兒病殘和病死的主要原因，並且其常與絨毛膜羊膜炎相關。最近的研究表明，胎盤存在獨特的微生態並且與口腔微生態相似，並且微生態環境的改變與自發性早產、產前感染史、以及孕期體重過度增加相關。因此，我們假設胎膜微生態環境的改變與自發性早產和絨毛膜羊膜炎密切相關。

研究結果：採用橫斷面的巢式對照研究分析6組分娩孕婦（n=9~15），分別為足月分娩沒有絨毛膜羊膜炎、足月分娩有絨毛膜羊膜炎、早產組沒有絨毛膜羊膜炎、早產組有輕、重度絨毛膜羊膜炎，以及早產組合并絨毛膜羊膜炎和臍帶炎。入組條件包括：足月分娩組分娩孕周≥38w，並且為自發臨產，除外條件包括醫源性終止妊娠的，要包括妊娠期高血壓疾病（先兆子癇和HELLP綜合征），早產組分娩孕周為32w~36+6w，因自發臨產、胎膜早破或者經臨床診斷為絨毛膜羊膜炎的孕婦。對胎盤組織進行了標準的病理分析，臍帶血進行了細胞炎性因子分析。使用分娩時胎膜的無菌拭子提取的DNA進行全基因組鳥槍法測序，比對標誌性的微生物序列，分析胎膜微生態構成。

結論：具有重度絨毛膜羊膜炎和臍帶炎的孕婦的臍血細胞炎性因子顯著增加，值得關注的是，儘管胎膜微生態構成的改變與絨毛膜羊膜炎和臍帶炎的嚴重程度相關，沒有觀察到皮質類固醇和抗生素的對其相關性的影響（該研究並沒有明確抗生素的類別及使用方法）。在早產有絨毛膜羊膜炎組，泌尿生殖道以及口腔常見定值菌落的比例顯著增加，此外微生態的代謝模式也有改變，例如葡萄糖依賴的磷酸戊糖途徑在早產組顯著減少，而糖脂代謝以及非核糖體依賴鐵蛋白合成在早產組有所增加。

文獻引自：Prince AL, Ma J, Kannan PS, etal. The placental membrane microbiome is altered among subjects withspontaneous preterm birth with and without chorioamnionitis. Am J ObstetGynecol. 2016;214(5):627 e1-627 e16.

3.建立血清標誌物預測早產的有效性研究

目前最佳的預測指標仍是早產病史，在有一次早產史的孕婦，後續妊娠早產的發生序約為30-50%，其他危險因素包括：黑種人、BMI指數低、以及宮頸長度縮短。

採用質譜分析建立血清標誌物預測早產的方案，該項名為前瞻性早產風險蛋白質組學研究在美國11個研究中心展開，於2011至2013年間入組了5501位孕婦，入組孕周為170/7w至286/7w,收集了入組時採取的血清標本以及分娩結局數據，對孕婦血清採用了多重反應的蛋白質質譜分析，研究發現2個血清標誌蛋白，分別是IBP4（isulin-like growthfactor-binding protein 4，胰島素樣生長因子結合蛋白4）和SHBG（sex hormone-bindingglobulin，性激素結合球蛋白），採用嚴格雙盲以及獨立性統計分析，在巢式對照研究中發現log IBP4/SHBG對預測早產及其風險分層具有統計學意義。預測早產（分娩孕周＜37w）ROC曲線下面積為0.75,靈敏性和特異性分別為0.75和0.74，在此靈敏性和特異性下，IBP4/SHBG比值自發性早產的OR值為5.04，並且該比值在預測更早孕周早產的效果更加（例如，＜350/7wvs≥350/7w）,且IBP4/SHBG比值與分娩孕周成反相關。

採用進一步的統計優化方法，該預測方法採用孕19~20w血清IBP4/SHBG比值，發現BMI為22~37kg/m2孕婦中75%的早產孕婦。

引自：Saade GR, Boggess KA, SullivanSA, et al. Development and validation of a spontaneous preterm deliverypredictor in asymptomatic women. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(5):633 e1-633e24.

4.產前抑鬱癥狀以及抗抑鬱治療與早產的關係

調查顯示，高達15%的孕婦受不同程度的抑鬱癥狀困擾。推廣孕婦抑鬱癥狀篩查和治療可以改善孕婦心理健康狀態，然而抑鬱及其抗抑鬱治療與不良妊娠結局的關係仍不甚明了。由於對抑鬱癥狀篩查的時機以及研究方法以及混雜因素的影響，現有的研究對此結論不一。最近一項包括14，000位孕婦的研究表明，抑鬱癥狀會增加早產的風險，但沒有包括對混雜因素的分析以及抗抑鬱治療的影響。

該隊列研究納入了麻省綜合醫院2010年7月至2013年10月分娩孕周大於20w的孕婦，其中98%共計7,267名孕婦符合納入標準，均採用國際標準化的愛丁堡產後抑鬱量表評估抑鬱癥狀，以評分≥10分作為切割值（靈敏性＞90%，特異性＞80%），在孕24~28w經量表評估陽性的產婦於門診評估後於專業的精神心理醫生就診，進行進一步診斷和治療評估，所有量表測試的結果都實時錄入產婦的電子健康檔案。其中11%（831名）篩查陽性，30%在既往有過抑鬱症相關診斷，而篩查陰性組僅有12%有抑鬱癥狀，抑鬱癥狀會增加早產以及SGA風險。所有孕婦中有7%的孕婦進行了抗抑鬱藥物治療，其中有19%篩查結果陽性的孕婦和5%篩查結果為陰性的孕婦，抗抑鬱藥物治療沒有顯著增加早產以及SGA風險。

文獻引自：Venkatesh KK, Riley L, Castro VM,et al. Association of Antenatal Depression Symptoms and AntidepressantTreatment With Preterm Birth. Obstet Gynecol. 2016;127(5):926-33.

5.胎兒脊髓脊膜膨出宮內修補術後絨毛膜羊膜分離以及未足月胎膜早破風險

脊髓脊膜膨出（Myelomenigocele，MMC）是最常見的先天性非致死性中樞神經系統畸形，由於先天性椎板發育不全，同時存在脊髓、脊膜通過椎板缺損處向椎管外膨出，可導致新生兒永久性致殘。發病率約為3.4/1000次活產，由於近1/3的該類胎兒被選擇性引產，實際的發病率更高。主要的後遺症包括：尿失禁和便失禁，下肢癱瘓、行走障礙以及腦水腫（可能需要進行腦室分流）。目前可以對其進行宮內治療，宮內治療相對產後手術可以減少需要進行分流術的比例，減少後腦疝的形成並且改善運動功能預後。手術主要的併發症包括：絨毛膜羊膜分離（chorioamniotic membraneseparation，CMS），未足月胎膜早破（PPROM）以及其他可能導致早產的羊水過少、肺水腫、胎盤早剝以及子宮瘢痕的形成等。在MOMS（Management of MMCstudy，一項對比fMMC宮內治療和產後治療的RCT研究）研究中，CMS和PPROM的發生率約佔宮內治療的26%和46%。

該回顧性研究包括88例在2011年1月至2013年12月間接受fMMC宮內治療的孕婦，准入條件同MOMS研究，主要包括：接受規範的宮內治療流程以及治療後隨診，BMI 18歲，20w≤治療孕周

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