曾经有一个纠错的机会摆在本届诺奖评委面前
?得知自己获奖的大隅良典
撰文 | 求勇（得克萨斯州大学副教授）
责编 | 陈晓雪
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大隅良典（Yoshinori Ohsumi）教授赢得诺贝尔奖是生物界毫无悬念的一件事。可以说，作为细胞自噬的第一人，他获奖只是时间早晚的问题。日本记者这几年到发奖的时候都在他单位附近等着。有趣的是，今年消息提前走漏，正式公布前2小时实验室里就开始庆祝了。
细胞自噬的研究已经有五十多年了。「自噬」（autophagy）这一说法由比利时的诺贝尔奖得主克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）首先提出。自噬有点像细胞内的消防队，哪里出现危机就上哪儿，马上构建双层防火膜，把出问题的蛋白质或细胞器等拉到溶酶体，安全地消灭掉了。作为消防队，人体的自噬系统不行的话，疾病就挡不住了。很长一段时间，细胞自噬的研究是用高等动物来做的，特别是挪威的 Per Ottar Seglen 和保罗·格登（ Paul Gordon）20世纪80年代的工作，对其现象和控制有一定的了解，但对其重要性和机理却没有头绪。大隅良典在20年前开始的的工作为自噬的研究带来了突破性的进展。
?大隅良典，1945年
大隅良典教授1945诞生于第二次世界大战末，他的父亲是九州大学工程方面的教授。多少受点家里的潜移默化，大隅良典也想走学术路，但文科及动手都不是强项，就学理科。大学开始学化学，不久发现化学很无聊，没什么意思，改了当年开始热的分子生物学，按部就班地又读了博士，不幸地是居然毕业就是失业，找不到工作！在导师的指点下，他去了美国洛克菲勒大学跟杰拉尔德·埃德尔曼（Gerald Maurice Edelman）教授做博士后，度过了生命中极为忧闷的一段日子。大隅良典读博时是做大肠杆菌的，在埃尔德曼实验室开始做哺乳动物，但转向太大，两年没搞出什么东西，好在实验室来了迈克·贾温斯基（Mike Jazwinski）, 他带来个好玩意：酵母！酵母很容易耍，又便宜用，出结果快，大隅良典就跟贾温斯基学着干了。
一年后在祖国的召唤下，大隅良典回了日本，寄人篱下在东京大学安乐泰宏教授的组里做助理，一干就是11年。1988年，43 岁的大隅良典才独立出来，开始了「不成功便成仁」的自噬的征程。
很快，大隅良典就决定要用酵母来对自噬的基因进行海选。酵母海选是个常规技术，利用类似的方法，利兰·哈特韦尔（Leland Hartwell ）和兰迪·韦恩·谢克曼（Randy Wayne Schekman）找到了调控细胞周期和蛋白质运输的基因，得到了诺贝尔奖。
1993年，大隅良典海选自噬基因这篇划时代的文章悄悄发到了不起眼《FEBS Letters》上。这个研究在当时真没人注意，谁敢说这是划时代，这人肯定是疯子！而且酵母即便是缺了自噬，在正常条件下也活蹦乱跳，挺乐呵似的，自噬的重要性似乎也没什么。
海选带来14个新基因，可够忙活了，实验室就开始扩张了！1996年来了个好机会，大隅良典跳槽到国立基础生物学研究所担任教授。这也是他生涯中的一个重要转折点，实验室大了条件也好了，引进了些精兵强将，比如擅长动物研究的副教授吉森保（Tamotsu Yoshimori）、博士后水岛昇（Noboru Mizushima），而自噬的研究不再只是酵母，还扩展到植物、老鼠和人。后面的几篇经典文章就这样「顺理成章」地出来了。
可以说，大隅良典是自噬研究的奠基人。从酵母（yeast） 到人（human）, 从质量到数量，从广度到深度，从基因到方法，他的贡献不可或缺。而且，他带出了一批优秀的弟子，成为推进这个领域向前的生力军。大隅良典得奖是毫无争议，当之无愧。
?大隅良典（前排右二），1996年夏。来源：东工大大隅研究室
还有几名科学家在自噬领域的贡献也很大，但各有千秋。
细胞自噬在分子水平上几个里程碑的研究发现包括：1）主要参与的蛋白质及其作用，2）自噬和人的身体健康的关系，及其在高等动物和人里的重要性。（经典文章见附录）。在上述里程碑式的研究中，除了大隅良典，其他科学家往往参与了其中一项，要么是揭示主要参与的蛋白质及其作用，要么是阐明自噬在高等动物和人里的重要性。如果得奖的话，总有人会不服。
比如，德克萨斯大学的贝丝·莱文（Beth Levine）有重要发现，她1999年发在《自然》（Nature）上的经典文章第一次发现细胞自噬的基因抑制癌症，阐明了自噬和人的身体健康的关系，把细胞自噬带到生物界的焦点。2003年，她发表在《科学》（Science）的文章将细胞自噬和寿命、衰老联系了起来。不过，她的工作总体来说不够多和广，对机理的贡献小。
德国的桑恩（Michael Thumm）博士领导的一个小组1994年也发表了以酵母为模式生物找自噬的基因的海选。后来桑恩博士也一直坚持在做酵母自噬的研究，但相对不起眼，后来几个重要的发现没他的份。因此，他在机理和重要性上的贡献和大隅良典有距离。
水岛昇参与或主导了自噬领域4篇经典文章（见附录）的研究。他本是个学医的，拿了医学博士，发现更喜欢研究，又去读了个免疫的博士，本想到欧美做博士后，没找到位置，就跟了大隅良典。先做了酵母，后做老鼠和人等，把自噬领域的重要性提高了很多, 而且他的实验使得高等动物的实验得以推进很快。虽然他后来独立，但估计大家把他的贡献也算了一部分给大隅良典。虽然他贡献大，但真要发奖给他，日本人里面可能都有不服的，因为他进大隅良典实验室不算最早的一批，一开始也得到了别的同事帮助指导。有的同事比他年资高起步早，文章数量也不少。水岛昇早期经典文章里有多少是大隅良典和吉森保的贡献，也不是外人容易分得清的。
还有一位是美国密歇根大学的丹尼尔·克利昂斯基（Daniel Klionsky）博士，是诺贝尔奖得主谢克曼的徒孙，他开始做的是蛋白质的运输，而且是比较偏的一条；独立后他也用酵母找运输基因的海选，相当一部分和自噬的基因有重合。因此他的研究对自噬的机理有帮助，但他相当长的时间还是以运输的角度为主，并没有很快的跳车到自噬方向来。因为自噬早期重要性不清楚，在美国的基金竞争激烈的环境下，跳早了会很糟糕，他很可能拿不到基金资助。蛋白质的运输当时要好些（美国佛罗里达大学有个早期做自噬的教授就坚持不下去，20世纪90年代末改了课题）。
克利昂斯基领导组织能力很强，对这个领域的发展起了很大的作用。自噬早期有个大问题是自噬基因的名称，因为有几家先后做了酵母海选，其中有不少重复，但却各有各的叫法，同一个基因有时有几个不同的名，容易搞的稀里糊涂。他牵头统一了命名。后来领域热了，新人多了，又带来了问题，他又组织联系几百人写文章，减少错误和麻烦。克利昂斯基还办起了个红红火火的期刊《自噬》（Autophagy）。他还联系了搞艺术的，居然编导出了台叫「自噬」的舞蹈！克利昂斯基是个难得的好人，周围老师和学生有困难麻烦，他都很热心帮忙；也是少有的重视教学的老师，想尽办法提高教学质量。
如果卡罗琳医学院的评委们真要从这些（另外还有几个，比如吉森保）自噬领域的科学家中再挑也可以，但肯定会带来争议。往年评委可能不怕争议，今年万万不行。最近好几个评委卷入到意大利外科医生马基亚里尼（Paolo Macchiarini） 的丑闻里了，焦头烂额，自顾不暇，几个月前甚至有传说今年不评生理学或医学奖了。这种情况下，他们自然是挑个四平八稳的了，选大隅良典大家都不会有意见。
?亚历山大·瓦尔沙夫斯基（Alex Varshavsky）。来源：alchetron.com/
不过生理学或医学奖有3个名额却只给一个人，也有点浪费了。有好些个优秀的科学家还排队巴望着呢，而且还有搞小动作的，「聪明」点的就跑去人少的化学奖那边排队。如果评委们有胆识的话，今年其实可以借机纠正诺贝尔化学奖带来的一个错误，把生理学或医学奖的一个名额给加州理工的亚历山大·瓦尔沙夫斯基（Alex Varshavsky）。
瓦尔沙夫斯基的贡献是阐明了泛素-蛋白酶体系统对蛋白质裂解的作用。如果说自噬是大规模的杀伤（mass destruction），泛素－蛋白酶体带来的是更专一的目标性摧毁（target destruction）。自噬的蛋白质裂解有一部分也是用了泛素。生理学或医学奖以前也有时把有点关系但又不太紧的工作串一起发了。瓦尔沙夫斯基的泛素工作在生物界的重要性也没什么争议，2004年被化学奖评委「坑」了。当时他离生理学或医学奖的距离很近，但化学奖评委抢了先把奖给了另外三个搞泛素的人。
对于泛素在生物界的重要性，瓦尔沙夫斯基起了主要作用。他主要贡献包括发现泛素系统的第一个生物功能，第一次显示泛素化专一性的根源，发现泛素第一个生物体内的底物，被蛋白酶体裂解的蛋白质泛素链的链接方式，极早揭示泛素参与调控多个重要的生物途径（包括DNA修复，基因表达，细胞周期，危机应对，蛋白合成等等）。化学奖一搞，他的诺奖希望基本上就没了。
因此，2004年的诺贝尔奖公布以后，不少科学家联名在《科学》（Science）发文（http://science.sciencemag.org/content/306/5700/1290），替瓦尔沙夫斯基叫屈。
瓦尔沙夫斯基获得奖项也不少，超过25个，包括大家熟悉的生命科学突破奖、 拉斯克基础医学研究奖、沃尔夫医学奖、路易莎·格罗斯·霍维茨奖， 盖尔德纳国际奖等，只差一枚诺贝尔奖。
本来评委们今年其实可以借机纠错，可惜了他们的认识高度有限。
有朋友可能认为瓦尔沙夫斯基应该对诺奖看开，呵呵，这种事换大家身上，有几个人真能看开的？
附：自噬研究的经典文献解读
细胞自噬在分子水平上几个里程碑的研究发现包括：
1）主要参与的蛋白质及其作用；
2）自噬和人的身体健康的关系，及其在高等动物和人里的重要性。
我们按照时间顺序来回顾一下几篇重要文献：
1. Tsukada, M. and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization ofautophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174
1993年，大隅良典第一次对自噬相关的基因进行海选，在酵母里找到了近百个突变，14个参与的基因，这是研究自噬作用机制最重要的一步。
2. Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T.,George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature395, 395-398
这个多步骤的共价结合反应机理让人感觉细胞自噬真不简单！虽然其功能怎样还说不清，但第一次让大家感到它的奇妙，对细胞自噬开始另眼相看。这篇文章很容易就被《自然》（Nature）接受。这可能是大隅良典在牛刊上的第一篇论文。
3. Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y.,Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I.,Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates proteinlipidation. Nature,408, 488-492
这又来个多步骤的共价结合反应，第一次直接将蛋白质和自噬作用最难解的自噬体膜挂上了钩，在机理上可能是最重要的一步！但整个过程现在还像看魔术，特别是自噬体膜到底怎么开始形成，扩张，收拢包围，还是搞不清。
4. Mizushima N, Sugita H, Yoshimori T, Ohsumi Y. (1998) A new protein conjugation system in human. The counterpart of the yeast Apg12p conjugation system essential for autophagy. JBC 273, 33889-92.
细胞自噬的这同一套基因在人里也有！不只是酵母的自娱自乐。
5. Liang XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B. (1999). Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1.. Nature,402, 672-6
细胞自噬居然和癌症直接钩搭上了！自噬在人的身体健康自然起重要作用。这一研究也从此扇起了细胞自噬在生物界的热风。
6－7. Kuma, A. Hatano M, Matsui M, Yamamoto A, Nakaya H, Yoshimori T, Ohsumi Y, Tokuhisa T, Mizushima N. (2004). The role of autophagy during the early neonatal starvation period. Nature 432, 1032–1036
Hara T, Nakamura K, Matsui M, Yamamoto A, Nakahara Y, Suzuki-Migishima R, Yokoyama M, Mishima K, Saito I, Okano H, Mizushima N. (2006)
Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice. 441(7095):885-9.
细胞自噬居然和生长发育及神经性疾病直接挂钩了！细胞自噬在生物领域从此牢牢地占据了重要的一席。
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