CRISPR-Cas9有望治療鐮狀細胞病

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《轉》譯

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美國一研究小組發表了利用基因編輯工具CRISPR-Cas9治療鐮狀細胞病的動物實驗結果，將來可以通過改變患者的DNA來治療毀滅性的遺傳病鐮狀細胞病。

發表在《科學·轉化醫學》雜誌上的最新研究表明，將鐮狀細胞患者的細胞使用CRISPR-Cas9編輯，使其攜帶正常的造血基因，將細胞注射到小鼠體內，能產生健康的血細胞。這項工作是由Oakland兒童醫院研究所的研究人員（CHORI）和鄰近Berkeley的一個創新基因團隊（CRISPR-Cas9先驅Jennifer Doudna共同創建的研究所）共同完成。

實驗距離臨床轉化還有很遠的路要走，但是鐮刀細胞病，（鐮刀細胞性貧血），除了有風險的骨髓移植外，沒有其他任何治療方法，而且只有少數幸運的人能找到一個匹配的捐贈者。醫生聯合使用hydroxyurea，慢性病患者管理服務方面做得越來越好，但花費仍然很高。「即使有最佳的護理，它可能縮短人的壽命幾十年。」兒科血液病學家David Martin說。研究結果給鐮刀細胞病的治療帶來了希望。

鐮刀細胞病大約影響100000名美國人，大部分是非洲裔美國人。該疾病使他們圓形的紅細胞，捲曲成粘稠的餅狀，並阻塞血管。最嚴重的併發症是中風，致命的肺部疾病，劇痛，貧血，和器官衰竭。這種疾病在低收入地區更為普遍，比如瘧疾流行的撒哈拉以南的非洲地區。研究人員表示基因突變導致鐮刀型細胞，修復11號染色體上β-珠蛋白基因，使鐮狀細胞基因治療成為一個誘人的領域。

基因編輯能夠更精確地修復基因缺陷。兩個行業的合作者，Sangamo Biosciences（納斯達克股票代碼：sgmo）和Bluebird Bio（NASDAQ: BIIB），利用基因編輯系統-鋅手指開發鐮狀細胞療法，但尚未達到臨床試驗。

同時，一些學術團體也在研究CRISPR-Cas9。Nashville，St. Jude研究小組和Boston的Dana-Farber癌症研究所的研究人員都用它來做遺傳剪接，誘使β珠蛋白的胎兒基因（通常出生後會沉默）繼續產生健康的紅細胞。（正常情況下，胎兒的基因在出生後會關閉，成人基因會啟動；成人基因突變導致鐮狀細胞病，以及其他血液病β地中海貧血）。

CHORI組有不同的想法：修復成人β-珠蛋白的突變。他們的一組實驗中使用來自一名鐮狀細胞患者的幹細胞。他們修復有故障的β-珠蛋白基因，並把幹細胞注入不會排斥人類細胞的小鼠體內。

四個月後，研究人員檢查小鼠，大約2%-5% 的幹細胞已經成功編輯，並且產生正常的血細胞。這看起來似乎不太有前途。但骨髓移植的經驗表明，因為鐮刀細胞生物學的特殊性，一個低水平的替換足以改變疾病的過程。

「如果你有10%正常骨髓，你會被治癒，但事實上要求更低」 CHORI的Martin說。他的同事Mark Walters，已經看到低至2%的正常骨髓細胞的患者身體機能恢復正常。

這會是一個好消息，因為從這項新的研究中得到教訓，在不失去幹細胞性或再生能力的前提下，編輯製造血液的幹細胞很難。最重要的是，CHORI利用CRISPR不敲除基因，而是把壞的切除並插入一個新的基因。「如果可以，置換當然是最好的，」 Martin說，但他承認，胎兒β珠蛋白很有吸引力，因為它只需要敲除一個基因。Martin說，他的團隊正在研究，但是還沒有什麼重大成果。

現在他們需要籌集更多的錢進行老鼠研究。下一組實驗的任務是長期的安全性問題。CRISPR-Cas9採用一小段代碼引導的分子剪刀，並剪斷DNA正確序列。但在錯誤的地方剪斷，理論上可以導致不必要的突變與癌症。CRISPR研究人員覺得這樣的「脫靶效應，可能被人體自身安全監測到。到目前為止並沒有什麼警報產生，但是還要繼續長時間觀察。

因為是對某些人來說，鐮刀細胞是一種可管理的疾病，基因修復的安全性將是一個監管的大問題。當治療無其他療法的癌症病人時，基因編輯可以大膽嘗試，但是當病人可以有幾十年的剩餘壽命時，基因編輯就要慎重。

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