JACS：瞬態導向基催化的脂肪醛碳氫鍵芳基化反應

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過渡金屬催化的選擇性碳氫鍵官能團化是有機化學中構建碳碳鍵和碳雜鍵強有力的工具。在過去十幾年裡，過渡金屬催化、導向基或者底物誘導的sp2碳氫鍵和sp3碳氫鍵選擇性活化都取得了巨大的進步，但是，局限性仍存在：需要額外的步驟來對底物進行預活化或者脫除導向基，從而降低了反應的效率和官能團兼容性。解決這一問題的一個很有希望的途徑就是引入瞬態導向基（transient directing group），瞬態導向基可逆地和底物或者金屬中心結合，實現位點選擇性以後可以脫除而底物和導向基的功能都不改變。瞬態導向基促使的非活化sp3碳氫鍵直接官能團化依然面臨著巨大的挑戰，近期的報道就是余金權（Jin-Quan Yu）團隊利用天然氨基酸作為導向基實現了苯甲醛類底物和酮底物的選擇性碳氫鍵芳基化，但脂肪醛底物沒能成功。（Science,2016,351, 252.點擊查看詳細）

脂肪醛廣泛存在於活性天然產物和藥物分子中，也是有機合成中的重要中間體，對於脂肪醛的衍生化備受有機化學家的關注。如圖1A所示，2011年，就有報道利用小分子催化劑和IBX氧化劑實現簡單脂肪醛β-位碳氫鍵官能團化（Nat. Commun.,2011,2, 211），MacMillan課題組也報道了利用小分子催化劑和光氧化還原催化劑共同催化的脂肪醛β-位碳氫鍵官能團化（圖 1B，Science,2013,339, 1593）。近期，印第安那大學與普渡大學印第安納波利斯聯合分校（IUPUI）的Haibo Ge博士聯手南京大學的李桂根教授課題組在JACS上發表文章，報道了利用3-胺基丙酸作為瞬態導向基，在鈀催化條件下，實現了脂肪醛的β-位選擇性碳氫鍵芳基化（圖1C）。（Catalytic C–H Arylation of Aliphatic Aldehydes Enabled by a Transient Ligand.J. Am. Chem. Soc.,2016,138, 12775-12778, DOI: 10.1021/jacs.6b08478）

圖 1 脂肪醛的β-位碳氫鍵官能團化。圖片來源：JACS

首先，作者以2-甲基戊醛1a為底物，和碘苯在80 ℃反應，對反應條件進行了篩選，鈀催化PdCl2、Pd(TFA)2、Pd(acac)2和Pd(OAc)2的比較Pd(OAc)2給出了最佳結果，AgF、AgF2、AgOAc和AgTFA 的比較中 AgTFA給出了最佳結果，而導向基的篩選中L1給出了最佳結果，有意思的是，L1的濃度太高或者太低反應產率都會降低，最後定格在40 mol%，而溶劑選擇了六氟異丙醇HFIP和醋酸的混合溶劑，不加銀鹽或者不加L1反應都不能發生，這樣找出了最佳反應條件entry19。

圖 2 反應條件的篩選。圖片來源：JACS

有了最佳反應條件，接著就是對於底物的擴展，在對脂肪醛底物的擴展中可以看出，無論是β-位的甲基還是亞甲基都能以中等到良好的收率得到相應的芳基化產物，當有甲基和亞甲基共存時，會優先選擇在甲基上進行碳氫鍵官能團化。當有兩個相同的甲基時，也會得到二芳基化產物（3d）。對於環狀底物，其dr選擇性要優於相應的鏈狀底物（3j,3k,3i）。

圖 3 脂肪醛底物的擴展。圖片來源：JACS

接著，作者還對芳基碘化合物進行了擴展，雖然底物目前僅限於碘苯類底物，但也表現出了良好的官能團兼容性，烷基、烷氧基、鹵素、酯基、三氟甲基等都可以兼容，並且取得了良好的產率。

圖 4 碘苯底物的擴展。圖片來源：JACS

為了更好地研究反應機理，作者還進行了控制對照實驗，反應是否經歷脂肪醛底物脫氫形成α，β-不飽和醛的過程呢，作者選用了甲基丙烯醛4作為底物，分別觀察到了13%的產物5和45%的產物6，而且，在沒有導向基L1存在的情況下也得到了類似的結果，但均沒有得到目標產物3d，這和底物1d在沒有導向基情況下結果一致，這說明，脂肪醛脫氫並不參與產物的生成。

圖 5 控制對照實驗。圖片來源：JACS

考慮到反應有可能經歷鈀雜雙環中間體，作者也先合成了中間體7,7再和碘苯在同樣的條件下反應也能得到相應的β-位芳基化產物。

圖 6 反應機理的研究。圖片來源：JACS

基於以上實驗結果，作者提出了如圖7所示的反應機理，首先脂肪醛和瞬態導向基L1形成亞胺中間體A，進而和鈀催化劑反應形成鈀雜中間體B，接著碳氫鍵活化形成鈀雜雙環中間體C，然後和碘苯發生氧化加成形成四價鈀中間體D，還原消除再配體交換得到化合物F，水解後得到目標產物，而鈀催化劑重新進入了催化循環。

圖 7 反應可能的催化循環。圖片來源：JACS

總結：

Haib Ge課題組和李桂根課題組聯手發展了瞬態導向基參與、鈀催化的脂肪醛β-位碳氫鍵芳基化反應並進行了機理研究，反應條件溫和，官能團容忍性好，產率優良，是一種有效的對於脂肪醛β-位sp3碳氫鍵進行官能團化的方法，在有機合成和藥物合成中將具有重要應用，而瞬態導向基的應用也為其它的碳氫鍵活化提供了重要的借鑒。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b08478

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