Nature發布癌症轉移研究重大突破：脫離腫瘤只需幾秒

癌細胞脫離腫瘤，潛入血流中快速定居到身體的其他部位，這只需要幾秒鐘的時間。這些移植物有可能會立即發展為致命的轉移癌或是潛伏多年，在原發性腫瘤切除數十年後引起腫瘤複發。

轉移灶導致了大多數的癌症死亡，由於極難追蹤它們的微小種子，很少有研究人員設法去研究它們。現在，來自加州大學舊金山分校的科學家們稱將人類乳腺癌腫瘤移植到小鼠體內，在癌細胞脫離原腫瘤進入血液中開始在身體其他部位形成腫瘤時，他們捕獲及研究了單個的轉移癌細胞。

研究人員發現，這些細胞表達的遺傳程序與它們起源的原發腫瘤截然不同，包含了一些通常在乳腺幹細胞中表達的基因。發表在9月23日《自然》（Nature）雜誌上的這些研究結果，可能會改變研究人員思考癌症擴散機制的方式，並提出了一些可追蹤和破壞它的致命種子的新葯。

論文的資深作者、加州大學舊金山分校解剖學系教授及副主任Zena Werb說，大多數情況下，現代抗癌藥物都忽視了原發腫瘤和轉移瘤之間的區別。

Werb 說：「我們測試了幾種能夠讓原發腫瘤縮小的藥物，但其中大多數對轉移灶均不起作用，這導致了患者癌症複發。一些患者的原發腫瘤已接受治療或被切除，但在20、30、40年後癌症會再次複發，這是因為還存在一些轉移細胞。」

當場捕獲轉移癌細胞

加州大學舊金山分校前博士後研究員Devon Lawson說，沒有人真正知道休眠轉移細胞是如何能夠隱匿身份存活數十年的。「這是癌症領域的一個大黑匣子——主要是因為研究它極為的困難。」

因此，Lawson說只有約7%的乳腺癌經費用來研究轉移性癌症，儘管它導致了幾乎所有的乳腺癌死亡。

在以往的研究工作中，Werb研究小組發現一個處於乳腺癌腫瘤邊緣的細胞亞群似乎為轉移做好了準備。它們密切接觸血液及周圍腫瘤微環境中的蛋白質，似乎開啟了與乳腺幹細胞相似的一些程序。乳腺幹細胞促成了青春期形成乳房及哺乳期乳房生長。一些負責自我複製的基因使得這些細胞尤其易於在身體其他部位生成新腫瘤。但研究人員尚未能當場捕獲到這些細胞。

在這篇新論文中，研究人員利用了一種叫做患者來源異種移植物(PDX)的技術，將人類腫瘤細胞移植到了小鼠體內。以健康小鼠組織為背景，來自人類腫瘤的劣種轉移細胞像照明彈一樣顯眼。研究人員開發出了一種利用流式細胞術的新方法，捕獲通過小鼠的血液移動或寄住於身體其他部位的單個人類轉移癌細胞，隨後利用新開發的微流體技術確定了這些稀有細胞活化基因的特徵。

Lawson說：「我們在全新的解析度水平上檢測了基因的表達。我們可以從大腦中取出12個轉移細胞，說出這12個細胞的特別之處。或是在血液中找到2個細胞。並且我們發現了當轉移細胞達到遠端組織時確實存在一些獨 特的東西。」

轉移灶顯示一些幹細胞特性

研究小組比較了寄住於PDX小鼠不同器官中的人類癌細胞的基因表達模式，發現早期和較晚期的轉移灶之間有 著顯著的差異。在已經生長並傳播至整個器官的轉移灶中，除了一些新器官（無論是淋巴、肝、肺或腦）特異 性的有著微妙差別的特徵，癌細胞的基因活性看起來很像移植到小鼠體內的原發腫瘤。

相比之下，早期轉移灶和通過血液移動的癌細胞表達了一些通常在乳腺幹細胞中表達、與原發腫瘤細胞截然不同的基因。此外，這些種子細胞表達了一些特異的基因——預期這些基因將它們保持在了一種休眠的、未分化狀態，免於細胞死亡。研究人員推測這些基因有可能幫助了轉移灶在新的惡劣環境中存活。

值得注意的是，在小鼠的腫瘤來自遺傳和臨床上各種不同的人類患者的情況下，它們的轉移細胞具有相同的基 因活性標記模式。換句話說，使得細胞具有轉移性的遺傳程序並不依賴於源腫瘤的遺傳學——表明這些新技術 或許可以讓研究人員找到並特異性靶向各種患者群體全身的這些細胞。

新見解有可能促成靶向療法

研究小組完成了一項原理論證實驗，證實轉移基因表達信息對於藥物開發的價值。由於開始分化為繼發腫瘤的 轉移細胞高水平表達cMYC和CDK2，研究人員採用一種可以殺死表達高水平MYC的細胞的CDK抑制劑—— dinaciclib處理了24隻PDX小鼠。研究人員發現44%的對照小鼠（11/25）在4周內形成了繼發性腫瘤，而僅在一 只（4%）藥物處理小鼠體內發現了轉移細胞。

Werb強調這一測試只是概念驗證，dinaciclib本身或許有可能是或不是靶向轉移灶的理想藥物。她說，關鍵點是，藥物成功地在不縮小原發終究的情況下幾乎消除了轉移灶。

「如果這一藥物只是對原發腫瘤進行測試，我們會說它不起作用。這告訴了我們，如果你想獲得治療藥物，必須要去查看轉移灶。」 論文的共同通訊作者、加州大學舊金山分校醫學、細胞與組織生物學教授Andrei Goga博士說，阻止轉移細胞 入侵身體其他部位多年來一直是癌症研究人員的重點目標。「但就實際情況而言，在你檢測到腫瘤之時，馬兒要麼已經脫離了馬廄要麼沒有。新研究之所以令人興奮是因為，如果你知道這些早期轉移癌細胞的遺傳學，你可以特異地追蹤它們，無論它們在身體的何處。這是最為重要的方面。」

研究人員說，他們在這項研究中採用的單細胞基因組學可能會對新興的精準醫學領域造成重大的影響。Lawson說：「這絕對是一個全新的世界。即便是5年前我們也無法做到這一點。這篇論文還只是冰山的一 角。」

文章來源：轉化醫學網

創新醫學網

生命科學前沿報道、臨床醫療技術探討、醫療時政解讀、醫學資源共享

TAG:創新醫學網 |

※Nature發布癌症之王重要研究成果
※《Nature》發布癌症研究新發現：癌細胞轉移居然是這樣……
※Nature子刊：新研究發現兩種藥物或可阻斷癌症轉移
※Nature：新研究揭示出AML白血病複發之謎
※Science：研究稱多數癌症發病確因「運氣不好」
※癌症研究大師Nature發表新觀點
※Nature：幹細胞研究讓「眼睛一亮」
※Nat Genet：大規模研究發現可能增加卵巢癌風險的新變異
※《Cell》：脫髮研究再獲突破！免疫細胞竟然能讓毛囊再生！｜科學大發現
※Nature：研究者們解開乳腺癌「暗物質」之謎
※Nat Cell Biol：研究揭示造血幹細胞的形成過程！
※Nature：大規模研究揭示生命所必需的基因
※Neuro-Oncology＆＃160；Cancer Letters：兒童致命性腦癌研究新突破
※開年病毒研究大突破：PNAS第一次確定Zika致命性關鍵蛋白
※Nature：抗體成像助力癌症研究
※Nature最新研究：會傳染的癌細胞？
※Nature genetics最新研究表明：男性比女性易患癌
※J immunol：多發性硬化研究新進展
※Illumina發布癌症臨床研究新品，可檢測170個基因