《科學》子刊：能「看見」基因活動的黑技術

▎葯明康德/報道

大腦可以說是人體內最複雜的器官，而對於科學家來說，大腦同時也是最難研究的器官之一。大腦內高度複雜的神經網路使得取出組織進行活檢的手段不太可能，所以到目前為止，想知道人腦內的基因表達狀況只能通過遺體器官捐贈來實現。近日，美國哈佛大學的研究人員在《科學》雜誌子刊《Science Translational Medicine》上展示了一種新開發的技術，它可以實時觀測大腦內的基因活動。通過觀察腦內基因活動，可以幫助科學家們研究人腦如何思考、感受和記憶，同時也可以發現諸如阿爾茨海默氏症和精神分裂症等疾病的預兆。

對於許多神經退行性和精神類疾病來說，簡單的遺傳學理論並不能解釋病因或預測風險，也就是說，大部分病人並不攜帶有致病基因或高風險因子。對此進行的研究引出了遺傳學的最新前沿分支——表觀遺傳學，它專門研究同樣的基因在不同個體內是否表達以及表達多少。大腦內的這些基因「開關」已經被發現能夠影響許多疾病包括阿爾茨海默氏症、精神分裂症、抑鬱症、毒癮等等，甚至還能影響正常衰老過程中腦功能的減退。而環境因素以及人經歷的重大事件，包括生理上和心理上的創傷，都能對基因表達產生很大的影響。表觀遺傳學致力於研究基因「開關」如何被調控以及他們如何影響器官的正常功能和疾病。由於表觀遺傳學研究的是基因調控的動態過程，在死後的組織內無法進行觀察到這些活動，因此亟需一種可以實時觀測基因活動的技術。

PET的作用機理（圖片來源：維基百科）

由於大腦受到堅硬且不透明頭骨的保護，使得研究神經表觀遺傳學難上加難。目前能夠觀察腦部活動的實時成像技術只有有限的幾種，其中包括正電子斷層掃描成像技術（PET）。傳統的腦部PET成像通過監測放射性葡萄糖分子在腦內的分布來觀察哪些區域處於活躍狀態，比如說活躍的區域會消耗更多的葡萄糖來提供能量。哈佛大學科學家們最新發明的觀測腦內基因活動的方法也是基於PET成像，他們製造出了一種叫做Martinostat的放射性小分子。這種分子可以穿過血腦屏障並且特異性地與腦內組蛋白脫乙醯酶（HDAC）結合，而HDAC的主要功能就是終止基因的表達。於是，使用基於Martinostat的PET成像就可以實時監測腦內哪些部位的基因停止了表達。

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PET產生的身體三維成像（圖片來源：維基百科）

以Jacob Hooker教授為首的研究小組在麻省總醫院對8位健康志願者進行了試驗，他們在證明了這項技術安全可行的同時，也發現了一些有趣的現象。諸如，他們發現腦內基因表達最不活躍的區域是控制運動功能的小腦和殼核，而最為活躍的區域是負責學習記憶的海馬體以及負責情緒反應的杏仁核。儘管如何解釋這種格局尚不清楚，但是一種可能性是——基因表達越活躍的部分，其可塑性越強，使得這些部分能夠不斷調整神經元間的網路來應對外界的變化。另一更重要的發現是在這些健康志願者的腦中，基因表達活躍程度的分布出乎意料的相似，某一個人腦內活躍和不活躍的區域與其他人幾乎完全一樣。研究人員希望能創建一張腦內基因活躍程度的標準「地圖」，而一旦某位受試者的「地圖」與標準出現偏差，那麼往往有可能是疾病的預兆。比如說，研究顯示，阿爾茨海默氏症患者的海馬體內就有大量終止基因表達的分子。

Martinostat圖像顯示高度的皮層結合能力以及大腦灰白質的差異性（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

未參與該研究的美國國立衛生研究院神經遺傳學和表觀遺傳學部門主管John Satterlee博士評論道：「這是一項激動人心的開創性工作， 它把我們帶入了腦部基因表達的未知領域，並描繪了這個新領域的基本藍圖。」研究的主持者Hooker教授說：「這只是我們計劃的第一步，我們接下來將嘗試研究某些特定基因的表達程度。」

這種觀察腦內基因活動的實時成像技術有著廣闊的前景：有朝一日，這種技術將不僅能預測疾病的發生，而且有可能帶來潛在治療方法。如果能抑制那些終止基因表達的分子，就有可能恢復在阿爾茨海默氏症和帕金森氏症等疾病中喪失功能的神經元活性，從而有望恢復患者的正常功能。

參考資料：

[1] In living color: New technique sees gene activity in human brains

[2] Insights intoneuroepigeneticsthrough human histone deacetylase PET imaging

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