為何我們只遺傳母親的線粒體？清華薛定和港中文姜秉昊教授Nature子刊揭秘

懷孕 10-18

撰文

葯明康德

最近，清華大學薛定教授和香港中文大學姜秉昊教授的聯合課題組在線粒體遺傳領域取得重要突破。他們以線蟲為模式生物發現了調節父系線粒體選擇性清除的一個關鍵機制，即線粒體分裂和融合之間的平衡。這一成果發表在近期的Nature子刊《Nature Communications》上。

眾所周知，線粒體在哺乳動物中是遵循母系遺傳規律的，即個體的線粒體DNA只能從母親那裡遺傳而來。在受精卵發育的過程中，來自卵子的線粒體會得以保留並繼續擴增，而來自精子的線粒體則會逐步消亡。自噬過程——這一細胞通過形成雙層膜的自噬小體以清除衰老、損壞或多餘細胞組分的機制——被認為參與了上述受精卵中父系線粒體的選擇性清除。受精卵究竟是怎樣將父系和母系的線粒體區分開，並將其中一種清除的呢？

薛定教授（左）和姜秉昊教授（右）（圖片來源：清華大學和香港中文大學官網）

為何我們只遺傳母親的線粒體？清華薛定和港中文姜秉昊教授Nature子刊揭秘

我們知道，精子（父系）線粒體和卵子（母系）線粒體之間在形態上有著明顯差別：精子染色體呈球狀；而卵子染色體呈通常的管狀。這一差別為觀察二者在胚胎中的動態提供了有利條件。

研究者首先發現，發生於drp-1基因的tm1108突變和fzo-1基因的tm1133突變，可分別導致胚胎中線粒體分裂和融合缺陷，分別導致產生超長多分枝和過度碎片化的線粒體形態。然而，這兩種突變的效應並不止於線粒體的分裂和融合。正常情況下，野生型胚胎到了64細胞階段時，父系線粒體就已被完全清除。然而，當將tm1108突變的精子和卵子雜交後，所產生的胚胎中父系線粒體的清除被顯著延遲，直到胚胎髮育到具有500個左右細胞時才可完成。同時，若野生型卵子與tm1108突變精子雜交，父系線粒體的清除也會受到類似的延遲影響。相反地，在tm1108突變卵子和野生型精子產生的胚胎中，父系線粒體的清除幾乎仍照常進行。這說明，精子——而非卵子——中的線粒體分裂機制可能影響到胚胎中父系線粒體的選擇性清除。

為何我們只遺傳母親的線粒體？清華薛定和港中文姜秉昊教授Nature子刊揭秘

tm1133突變對於父系線粒體選擇性清除的影響則更為微妙。當野生型卵子遇到tm1133突變精子時，胚胎中父系線粒體的清除過程稍有加快，在32細胞階段完成；當tm1133突變卵子遇到野生型精子時，父系線粒體的清除過程則被明顯延遲，直到500個左右細胞的階段才完成；而當精子和卵子均攜帶tm1133突變時，前述兩種方向相反的效應則相互抵消，胚胎中父系線粒體的清除過程照常進行，仍會在64細胞階段完結。類似地，卵子中的tm1108突變也可抵消tm1133突變所帶來的線粒體碎片化和清除延遲效應：當tm1108和tm1133雙突變卵子與野生型精子雜交後，胚胎中的線粒體形態和父系線粒體清除過程一切如常。

那麼，這兩種突變究竟是如何影響胚胎中的線粒體形態和選擇性清除的呢？在正常情況下，精子線粒體主要位於精子進入受精卵的近細胞表面處，這時會有大量的自噬小體聚集此處，以將精子線粒體逐步清除。然而，在tm1133突變卵子與野生型精子產生的受精卵中，自噬小體則會分散在整個細胞，這很可能是因為tm1133突變導致的卵子線粒體高度片段化極大了吸引了自噬小體的「注意力」，從而使後者無法集中精力清除精子線粒體。另一方面，卵子中的tm1108突變則可逆轉上述過程。這說明，fzo-1基因可通過影響卵子線粒體的形態特徵，決定了受精卵中自噬小體的分布，從而改變了精子線粒體的清除速率。

事實上，當精子線粒體進入卵子後，其線粒體膜上的通透性立即加大，跨膜電位會迅速消失，同時線粒體嵴的結構也很快解體，而上述變化則會吸引受精卵中的自噬小體前來將其清除。另一方面，tm1133突變存在時，卵子線粒體也會因分裂過度而出現異常，包括跨膜電位下降、線粒體嵴結構破壞和基質中大型內含體的形成，導致一部分吞噬小體前來聚集，因此與精子線粒體在「爭取」吞噬小體上產生了競爭關係，延緩了精子線粒體的選擇性清除進程。這時，如果精子線粒體因帶有tm1108突變而出現分裂頻次下降時，其在胚胎中的清除過程則會被進一步延緩。

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