栗占國：系統性紅斑狼瘡新型免疫治療獲新突破

知識 10-19

?栗占國，北京大學醫學部風濕免疫學系主任，北京大學人民醫院風濕免疫科主任。

編者按：

8月9日，北京大學人民醫院栗占國課題組與澳大利亞Monash大學合作，在國際上首次應用低劑量白細胞介素-2（IL-2）治療系統性紅斑狼瘡獲得成功。研究發現這種新型免疫治療方法可有效控制紅斑狼瘡患者的病情，並同時證明了IL-2調節免疫平衡、治療系統性紅斑狼瘡的機制。相關研究成果發表在《自然·醫學》（Nature Medicine）。

撰文 | 呂浩然

責編 | 葉水送

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系統性紅斑狼瘡（簡稱SLE）是一種複雜的系統性自身免疫病，過去稱為「膠原病」，曾被認為是「不治之症」，該病女性多發、患病率高、預後差。

目前SLE的治療多以激素和免疫抑制劑為主，病人常出現感染、骨質疏鬆、糖尿病和高血壓等不良反應。栗占國所帶領的課題組經過多年的努力，發現低劑量白細胞介素-2（IL-2）在治療中顯示出了非常好的效果，對大多數病人都產生了顯著的療效。而且，避免了激素等導致的常見毒副作用。

揭秘「蝴蝶斑」

系統性紅斑狼瘡最典型的癥狀是面頰部出現紅斑，俗稱「蝴蝶斑」（Butterfly rash），而「狼瘡」名字的由來是因為18世紀的人們認為該病的面部紅斑表現像被狼咬傷所致。

通俗地講，患有SLE的患者，其免疫系統會將體內正常的機體「誤認」為病毒、細菌等「入侵者」並加以攻擊，造成一系列器官和系統病變，嚴重時可造成患者死亡。值得一提的是，據相關研究顯示，在世界範圍內系統性紅斑狼瘡的發病率大約是20-70例/10萬人，且呈現「女多男少」的特徵：年輕女性的發病率是男性的近9倍，這主要與人體內的激素有關。

據栗占國介紹，SLE雖然稱不上是絕症，「但確實是一種很不好治療的疾病」。和其他自身免疫疾病一樣，免疫系統攻擊自身細胞和組織，導致炎症和組織損害，可能影響的器官非常廣泛，包括心臟、肺、肝、腎、關節、皮膚、血管以及神經系統等。其臨床癥狀常常表現為易疲勞、失去食慾、輕微感冒、感光反應變得異常敏銳、面部皮疹、口鼻部潰瘍、肌肉疼痛、關節炎、胸膜炎、心包膜炎以及肢端缺血等等。

病人多表現為病情的加重與緩解交替，反覆發作，通常無法預知發病時間。大量研究表明，SLE的發病與體液免疫和細胞免疫功能紊亂有關。

白細胞介素-2：SLE治療的新利器

在SLE的治療上，目前已知的治療藥物大多只能緩解患者的癥狀，況且這些藥物並不是用於專門治療SLE的藥物，僅為非適應症（off-label）用藥。迄今為止，僅有貝利木單抗被美國食品與藥品監督管理局（FDA）批准上市，用於SLE的治療，然而其臨床療效也仍有一定局限。

而此次發現的低劑量IL-2治療是SLE治療途徑中的一個「新利器」。據該研究的第一作者何菁副教授介紹，SLE患者體內存在的免疫失衡主要表現為效應性和調節性CD4+ T細胞的失衡，而這些T細胞亞群受IL-2調控。基於這一理論基礎，課題組首次在臨床上應用低劑量IL-2治療SLE取得良好療效，並揭示了其調節免疫平衡的機制。

「治療SLE的很多方法、途徑都可以進行改善，但是現在能夠看到的SLE總體的治療情況卻並不令人滿意。這也是為什麼我們發現IL-2可以治療SLE之後，這一結論在很多的醫院和研究機構都得到了足夠的重視」，栗占國說道。有研究者表示，栗占國課題組的這一重大發現，為臨床免疫性疾病的診療帶來全新的理念，具有里程碑式的意義。

在這項研究中，研究者入組難治或複發的活動性系統性紅斑狼瘡患者（病情活動度SLEDAI評分>8分）。在給予低劑量IL-2治療後，患者的臨床癥狀及化驗異常得到顯著改善。患者體內的調節性T細胞（Treg）水平升高，而致病性濾泡輔助性T細胞和分泌炎性因子IL-17的輔助性T細胞水平降低，免疫系統失衡改善，同時多種自身抗體的滴度逐漸降低，反映病情活動程度的SLEDAI評分也顯著下降。

何菁指出，系統性紅斑狼瘡患者體內存在免疫失衡，主要表現為效應性和調節性CD4+ T細胞的免疫失衡，而這些CD4+ T細胞亞群受IL-2調控，「正因為SLE患者體內存在受IL-2調控的T細胞亞群免疫失衡，我們由此發現了IL-2治療SLE的有效機制，以此為基礎，我們的研究成果才得以發表」。

大醫精誠：積跬步、致千里

多年來，栗占國及其所在團隊便一直致力於攻克風濕免疫類疾病。

目前，SLE等風濕免疫疾病的致病機理並沒有得到完全闡釋，而患者的數量卻十分龐大。相關數據表明，風濕免疫類疾病已有超過5000萬患者，80%的患者缺乏正規的規範治療。其中，2015全國多中心大樣本的類風濕性關節炎（RA）流行病學診治現狀及社會負擔調查（23個省市）顯示，RA的患病率為0.28%，致殘率為50.3%，而緩解率僅為15.3%，患者診療費用達到了8078元/年。

面對上述複雜的情況，栗占國及其所帶領的團隊在解決患者病症的同時不斷廣納人才，一手抓臨床、一手搞科研。目前，該團隊已有近20名教授、副教授PI，具有國內一流、國際前沿的臨床及研究實力和積累。除此次的低劑量IL-2治療SLE成果之外，近年來，該課題組在風濕免疫領域還發表了多項重要成果。

?栗占國實驗室合影。

2016年3月，《細胞》（Cell）雜誌子刊 Cell Host Microbe發表了栗占國教授與軍事醫學科學院楊光教授兩個團隊的最新研究成果——人巨細胞病毒（hCMV）通過影響自然殺傷細胞的穩態，進而誘導自身免疫病的發生。該項工作深入研究了 hCMV 病毒與自身免疫病的關係，在國際上第一次回答了長期以來觀察到的 CMV 病毒與自身免疫病發病的共同機制問題。該研究得到了類風濕關節炎 973 計劃和國家自然科學基金重點項目的支持。

在更早之前，國際著名雜誌《免疫》（Immunity）刊登了栗占國團隊973課題關於類風濕關節炎發病中免疫機制研究的重要發現。課題組發現類風濕關節炎（RA）患者體內存在一種新型免疫細胞——前體濾泡輔助性T細胞（pTfh）。這種新發現的細胞在RA等自身免疫病發病中起到關鍵作用，靶向性抑制pTfh細胞有可能成為自身免疫病治療的新途徑。文章被雜誌主編推薦為「特色」重點文章，國際知名免疫學家Hideki Ueno教授在同期雜誌發表評論，以「外周血Tfh細胞色彩燦爛（Blood Tfh Cells Come with Colors）」為題對這項研究給予了高度評價。

然而，即使有著這些成果，栗占國在堅持科研與臨床並舉的同時仍不免感慨，學術型臨床醫師肩負著臨床和科研的雙重壓力，臨床與科研的「兩兼顧」確實致使挑戰倍增，「臨床醫師進行科學研究，揭示發病機制和藥物作用機理，對於成功的臨床診療有極大的推進作用，一方面我們抓臨床，另一方面也離不開與國內外基礎研究者積極的科研合作」。