徐國良院士Nature發文，破解胚胎髮育背後的秘密

生物探索

編者按

日前，2015年當選中國科學院院士的上海生科院生物化學與細胞生物學研究所徐國良研究組與合作者在Nature雜誌在線發表了一項表觀遺傳學重要成果，證明了雙加氧酶TET家族在胚胎髮育中的重要作用。

徐國良院士（圖片來源：上海交通大學新聞網）

10月19日，Nature雜誌在線發表了題為「TET-mediated DNA demethylation controls gastrulation by regulating Lefty–Nodal signalling」的論文，第一次在體內證明了DNA甲基化及其氧化修飾在小鼠胚胎髮育過程中具有重要功能，揭示了胚胎髮育過程中關鍵信號通路的表觀遺傳調控機理，為發育生物學提供了新的認識。

中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所徐國良院士以及美國加州大學聖地亞哥分校孫欣（Xin Sun）教授是這一研究的共同通訊作者。

哺乳動物基因組DNA中的5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）是一種穩定存在的表觀遺傳修飾，通過DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）催化產生。近年來研究發現，TET雙加氧酶家族蛋白可以氧化5mC，從而介導DNA發生去甲基化。

雖然DNA甲基化在哺乳動物基因組印記和X染色體失活等過程中具有非常重要的作用，但DNA甲基化及其進一步氧化修飾在小鼠胚胎髮育過程中的功能意義還知之甚少。

在這一研究中，科學家小組發現，TET雙加氧酶介導的DNA去甲基化與DNMT介導的甲基化共同作用，通過調控Lefty-Nodal信號通路控制小鼠胚胎原腸運動。

Tet-null embryos display gastrulation defects（圖片來源：Nature）

具體來說，小鼠中所有3個Tet基因全部失活會導致原腸胚形成（gastrulation）缺陷。而在Tet突變背景下，引入Nodal單突變等位基因部分修復了缺陷表型。這表明，過度活躍的Nodal信號與Tet突變引發的原腸胚形成失敗有關。

研究指出，Nodal信號增強可能是因為Lefty1和Lefty2基因表達水平降低。這兩個基因編碼了Nodal信號的抑制劑。此外，Lefty基因表達降低還與DNA甲基化增強有關。在Tet缺陷胚胎中，當Dnmt3a和Dnmt3b基因被阻斷後，Lefty–Nodal信號和正常形態發生都能夠很大程度地被修復。研究還發現，特異性廢除雙加氧酶活性的Tet點突變也能夠導致相似的形態和分子異常。

原腸運動過程中TET和DNMT3在Lefty-Nodal反饋調控環路中的功能示意圖

（圖片來源：中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所）

胚胎原腸胚形成是一個高度動態的過程，是發育基本的早期步驟。這一研究證明了平衡和動態的DNA甲基化在原腸胚形成中的關鍵作用。對錶觀遺傳信息調控的研究將有助於了解生長發育與疾病發生髮展的分子機理，為維護人類健康，尤其是再生醫學的技術開發提供理論依據。

2011年連發重要成果：1篇Science + 1篇Nature

DNA去甲基化機制的研究是表觀遺傳學重要的研究內容。2011年9月，徐國良院士研究組聯合其他合作者，相繼在Science和Nature雜誌上發表了兩項重要成果。

發表在Science上的這項題為「Tet-Mediated Formation of 5-Carboxylcytosine and Its Excision by TDG in Mammalian DNA」研究發現，Tet雙加氧酶在體外和培養細胞內都可以將DNA中的5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）氧化成5-羧基胞嘧啶（5caC），而5caC可以被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）特異識別並切除，從而闡明了DNA去甲基化的分子機制。

發表在Nature上這篇題為「The role of Tet3 DNA dioxygenase in epigenetic reprogramming by oocytes」的研究發現，來源於卵細胞的Tet3雙加氧酶參與受精卵中父本染色體DNA的主動去甲基化，在卵母細胞父本基因表觀遺傳重編程中發揮重要作用。

揭示Tet雙加氧酶在哺乳動物表觀遺傳調控中重要作用的重要成果入選了2011年度「中國科學十大進展」。

去年4月6日，Nucleic Acids Research在線發表了徐國良院士研究組題為「Gadd45a promotes DNA demethylation through TDG」的研究成果。 這一研究將Gadd45a（Growth arrest and DNA-damage-inducible protein 45 a）與Tet-TDG介導的去甲基化通路聯繫起來，加強了人們對DNA主動去甲基化調控網路的認識。

個人簡介（參考自上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所官網）

徐國良

研究員，中科院院士，博士生導師

1981.9-1985.7：浙江大學(原杭州大學)生物系，學士；1985.9-1989.8：中國科學院遺傳所，碩士；1989.9-1993.3：德國馬普分子遺 傳學研究所，博士；1993.3-1994.7：德國馬普分子遺傳學研究所，博士後；1994.8-1995.9：新加坡國立大學生命科學中心，實驗室主任；1995.1-2000.3：美國哥倫比亞大學遺傳發育系，博士後；2000.4-2001.7：美國哥倫比亞大學醫學系，博士後；2001.8-2006.7：任中國科學院與德國馬普學會國際合作青年科學家小組組長，2002年入選中科院「百人計劃」，並獲得「國家傑出青年科學基金」。

近年主要從事動物發育(包括胚胎與成體幹細胞分化)過程中DNA甲基化及組蛋白修飾在基因表達調控中的作用及其分子機理的研究。

實驗室採用生物化學、細胞生物學和遺傳學（包括基因組學）相互依託的實驗手段致力於探索：DNA甲基化譜式是如何在胚胎髮育早期建立起來的？是否存在新的鹼基修飾形式？胚胎幹細胞與成體幹細胞自我更新與分化是如何達到平衡的？哪些因素導致了 這一平衡的改變而導致腫瘤和疾病發生？

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