諾獎成果難以轉化為實際應用，RNAi 技術的歷程帶來什麼啟示？

RNA 干擾（RNAi）技術的發展歷程可謂一波三折：它曾經斬獲包括諾獎在內的無數獎項，獲得數十億美元的資助，卻遲遲難以將科研成果轉化為藥物——至少對於投資者來說，不夠快。

不過在獲得諾貝爾獎的十年後，RNAi 技術又重回眾人的視線：第一批應用該技術來抑制致病基因表達的藥物，最早將會在明年得到美國政府的批准。然而它所經歷的波折為其他受到過度宣傳和盛讚的科學成果——從癌症疫苗到光遺傳學，再到 CRISPR 基因編輯技術等諾貝爾獎的有力競爭者——提出了警示。

「我向你保證，上帝創造 RNAi 時，不是用它來製藥的，」在劍橋研究 RNAi 技術的 Alnylam 生物製藥公司 CEO John Maraganore 說道，「我們得自己想辦法把它轉化為藥物。」

從線蟲開始的探尋

RNAi 的故事是從線蟲實驗開始的。上世紀九十年代初，幾名研究人員在研究秀麗新小桿線蟲的基因表達時發現，利用線蟲的 RNA 可以阻斷基因表達。1998 年，Andrew Fire 和 Craig Mello 共同在《自然》雜誌上發表了轟動性的論文，稱 RNAi 可以使線蟲的基因沉默。這項研究對藥物開發有著深遠的影響。

許多疾病的發生都是由蛋白質異常引起的。傳統的藥物往往是以將這些蛋白質從體內剔除為目的。但 RNAi 療法與此不同，理論上，它能通過使相應編碼基因沉默來阻斷異常蛋白質的合成。

興奮的研究者們仿照 Fire 和 Mello 線蟲實驗的方法，開始嘗試控制哺乳動物細胞基因的表達，並最終在 2001 年獲得了成功。隨後，新興的生物科技公司開始孜孜不倦地研究如何將 RNAi 技術轉化為藥物。

Maraganore 說，Alnylam 公司的早期團隊包括幾名研究員和一群專利代理人——RNAi 技術在當時非常熱門，所以 Alnylam 想要得到儘可能多的知識產權。「那是段『泡沫時期』，一段對 RNAi 懷著滿腔熱忱的時光。」

患者、研究者、乃至舉足輕重的投資者都曾將 RNAi 視作醫學領域的下一個突破，但這項技術身上的光環，已經遠超實際。

密切關注 RNAi 技術的自由分析師 Dirk Haussecker 說：「我認為大部分人並不清楚自己為什麼感到興奮，也不清楚這項技術未來還有怎樣的路要走。」

諾獎帶來的負擔

隨著 RNAi 技術的走紅，諾獎如約而至。

馬薩諸塞大學的研究者 Mello，以及時任斯坦福大學教授的 Fire，共同獲得了 2006 年的諾貝爾獎——距離他們宣告線蟲實驗的成功僅僅過了八年。

整個領域都沸騰了。風險投資商早先已經在 RNAi 技術上投入了大筆資金，而此時，大型製藥公司的資金也紛紛湧入——最為突出的是，默克公司斥資 11 億美元收購了 RNAi 新興企業 Sirna Therapeutic。

「這讓很多人感到興奮，因為他們認為這麼高的開價說明 RNAi 很快就會發揮作用。」 Haussecker 說道。

「諾貝爾獎是把雙刃劍，」RNAi 相關公司 Dicerna 製藥的 CEO、Sirna 的早期投資者之一 Doug Fambrough 表示，「我們很享受諾貝爾獎帶來的好處，但同樣也面臨著期望帶來的壓力。」

事實很快就說明，RNAi 還有很長的路要走。

他們遇到了巨大的難關：如何把藥物輸送到特定的細胞。

研究者們清楚地意識到了面前的障礙，卻還是拚命實驗，把剛剛在實驗室中得到驗證的藥物迅速投入臨床試驗。

「我認為許多早期的試驗都是計劃不周的，很多人只是為了成為所謂的第一個而去做試驗，」斯坦福大學的基因療法教授 Mark Kay 表示，「我相信大部分有理性並且了解這個領域的的人都知道這些試驗並不會成功。」

這些實驗性的藥物在人體內引發了危險的副作用，而這在動物實驗中並未出現。結果顯示，這些藥物很難輕易被輸送到體內特定的細胞，最終變得無效甚至有害。

到 2010 年，這項技術已經深陷泥潭。

投資了五億美元的羅氏製藥公司決定從這個領域抽身，而輝瑞製藥和雅培最終也在猶豫中退出。Alnylam 同樣也處在低谷，不過他們的管理層下定決心，要繼續走下去。

「世人認為我們已經沒有希望了。」Maraganore 說道。

儘管前景黯淡、藥商興趣減退，Maraganore 並沒有非常擔心。「大型製藥公司真的一點都不善於創新，」他說，「他們沒有恆心、沒有勇氣去把諸如 RNAi、CAR-T（免疫療法）和 CRISPR 這樣的技術應用到藥物上。」

2014 年，默克公司放棄 RNAi 的研發並出售了 Sirna，這個當年價值十多億美元的生物科技公司僅僅賣出了 1.75 億現金和股票的預付款價格。

革命性技術的新希望

在獲得諾貝爾獎十年後的今天，RNAi 技術又看到了希望。

相較於過去各大公司爭相投資 RNAi 技術的盛況，如今只有寥寥幾個投資商的 RNAi 領域依舊略顯冷清。然而許多大型製藥商正在陸續回歸：美國安進公司前不久與 Arrowhead 製藥公司簽訂了一項價值 6.47 億美元的協議，用來研發心血管疾病相關的 RNAi 療法。

另一方面，在投入了十億多美元的研究資金後，Alnylam 的一種 RNAi 藥物終於進入了晚期臨床試驗階段，該藥物用於治療一種由異常摺疊的蛋白質堆積所引發的罕見致命疾病。

Maraganore 對這種藥物很有信心，認為它大概能在明年得到美國食品及藥品管理局（FDA）的許可，因此，Alnylam 公司最近已經開始在波斯頓南部建造批量生產該藥物的設施。這家公司還在籌備許多其他藥物，用於治療膽固醇過高和罕見的出血障礙等疾病。

RNAi 的研發歷程是否為那些熱切關注著諾貝爾獎熱門項目的投資商、患者提供了啟示？

有，那就是：請耐心一點。

即便是最有前途的技術，也需要幾十年的時間來發展。例如曾令三位科學家獲得 1984 年諾貝爾獎的單克隆抗體技術，一直到獲獎近二十年以後才被成功應用於醫療。如今，單克隆抗體技術擁有價值數十億美元的市場，多數集中在癌症治療領域。

再比如光遺傳技術（一項利用光來控制細胞的技術）和 CRISPR-Cas9 基因編輯技術，它們都被視為諾獎的有力競爭者，卻也都還處於研發的初期。光遺傳技術前不久才進行了第一次臨床試驗，嘗試治療先天性失明。而 CRISPR 的研究者們也是在最近才拿到了人體試驗所需要的數個許可。

對於 RNAi，諾貝爾得主 Phil Sharp 表示，他非常希望該技術最終能夠幫助到患者。

Sharp 是 Alnylam 公司的聯合創始人之一，因在上世紀七十年代發現 RNA 剪接而獲得 1993 年的諾貝爾獎。15 年前，他證實 RNAi 技術可以應用於哺乳動物細胞，而即便還需要幾年時間才能讓這種革命性的藥物真正作用於患者，在他看來，也並不算難以接受。

「我已經做了五十年的科研，所以這對我來說這並不算太漫長。」Sharp 說道，「我不認為這項技術僅僅是一個小的進步——在我眼裡，它是藥理學的一次變革。」

撰文 Meghana Keshavan

翻譯 陸靜怡

審校 張士超

https://www.statnews.com/2016/09/29/nobel-prize-rnai-biotech

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