Nature：要上市了？請讓CAR-T更安全！

生物探索

編者按

9月底，Kite製藥公布其領先候選產品KTE-C19（一種靶向CD19的CAR-T療法）II期臨床數據的中期分析結果，並稱公司的目標是在2017年讓KTE-C19進入市場。近日，Nature雜誌就此發表了一篇新聞報道，強調了這類療法的安全性問題。諮詢公司Alacrita的管理合伙人Anthony Walker說：「改善安全性對擴大這類療法的應用至關重要。」

10月12日，Nature發表了題為「Safety concerns blight promising cancer therapy」的新聞報道。文章指出，隨著首個治療腫瘤的T細胞療法（CAR-T）接近獲得FDA批准，研究者們開始競相開發毒性更低的替代產品。

近幾年，「武裝」T細胞對抗癌症的開創性療法取得了前所未有的成功，也點燃了許多投資者的熱情。瑞士製藥巨頭諾華在2012年投資了該技術。2014年，Kite Pharma公司上市時募得資金1.28億美元。幾個月後，CAR-T領域的另一「玩家」Juno Therapeutics IPO募集資金2.64億美元。

基於不久前發布的臨床研究結果，Kite公司希望能夠向市場推出首個CAR-T療法，即率先拿到FDA的「通行證」。公司希望，其領先CAR-T候選產品（KTE-C19，一種靶向CD19的CAR-T療法，用於治療非霍奇金淋巴瘤患者）能夠在2017年上市。

然而，儘管療效喜人，但CAR-T療法的毒性作用一直是其應用推廣上的障礙之一。臨床試驗中報道過多例死亡。9月26日，Kite公布了KTE-C19的II期臨床數據的中期分析結果。治療的完全緩解率達到了47%。然而，此次參與試驗的62名患者中，有1/3患者產生了嚴重的神經毒性，18%的患者受到了細胞因子釋放綜合征的影響，2人死於KTE-C19相關的不良反應。

投資銀行RBC Capital Markets的分析師Michael Yee認為，考慮到整體的療效，上述臨床研究中表現出的毒性作用不太可能「勸阻」FDA。他說：「這一療法使原來被判『死刑』的病人有望獲得長期緩解。」

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Kite Pharma最新動向

10月19日， Kite發布最新消息，公布了KTE-C19的上市準備情況以及公司將推出的下一代CAR/TCR候選產品。

為了能夠在KTE-C19獲得美國監管機構批准後滿足商業化規模的需求，Kite審查了其臨床細胞生產能力，預計每年可以滿足4000+名患者的治療，並且這種能力會快速提升。通過與GE Research的合作，下一代自動化生產設施將在2017年進行可行性測試。目前，公司正在積極推進KTE-C19的開發，還將評估其它6種額外的適應症，包括套細胞淋巴瘤、成人和兒童急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等。

同時，公司還公布了4個新的近期臨床開發項目相關的信息，包括計劃IND申請的時間。這4個項目具體為：1）KITE-796（IND in 2018）：針對急性髓性白血病；2）KITE-585（ IND in 2017）：針對 多發性骨髓瘤；3）KITE-718（IND in 2016）：針對非小細胞肺癌和膀胱癌；4）KITE-439（IND in 2018）：針對宮頸癌和頭頸癌。

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讓CAR-T更安全

為了讓CAR-T、TCR-T等技術能夠更多地幫助人類對抗癌症，全球各國的研究者們正努力想盡各種辦法讓這類療法更加安全。諮詢公司Alacrita的管理合伙人Anthony Walker說：「這樣做對擴大這類療法的應用至關重要。」

Stanley Riddell

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T細胞「雞尾酒」

Nature新聞中提到的第一種改善毒性的方法是，提高每位患者不同T細胞劑量的標準化。CAR-T療法通常是多種T細胞的混合物，它們有著不同的功能。為了得到一個更好的T細胞「雞尾酒」，Fred Hutchinson癌症研究中心的免疫學家Stanley Riddell的實驗室首先分離出了不同類型的T細胞，再將它們以特殊的比例混合在一起。到目前為止，試驗（140名患者）表明，這種途徑能夠更好的控制劑量和毒性[文獻]。

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自殺開關

其他研究小組為CAR-T療法設計了「自殺開關」。如果毒性失控，醫生可以通過一種藥物激活這一開關，觸發CAR-T細胞自我毀滅。不過，這類改善CAR-T安全性的方法目前並不受臨床研究者的歡迎。紀念斯隆凱特林癌症中心的免疫學家Michel Sadelain表示，臨床研究者通常會選擇用其它藥物處理CAR-T帶來的毒性反應，而不是冒完全關閉治療的風險。他說：「這種做法就等於摧毀極其昂貴的療法。」

但貝勒醫學院的癌症研究人員Malcolm Brenner表示，這種開關並不是「全有或全無」的概念。添加一點點激活開關的藥物能夠抑制毒性作用，同時不會殺死所有的工程T細胞。

據悉，澳大利亞Royal Adelaide Hospital的臨床醫生Michael Brown正在他的一項針對黑色素瘤的CAR-T臨床試驗中使用自殺開關途徑。他表示，迄今為止，試驗中的患者還不需要啟動自殺開關。不過，自殺開關的存在讓他覺得試驗更加安全。

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攻克實體瘤

許多研究人員都希望能夠在實體瘤（如黑色素瘤）中複製CAR-T治療白血病的成功。就像Brown一樣，他們正在尋找癌細胞上可作為T細胞靶點的蛋白，並且希望這些蛋白在正常組織中是沒有的。Sadelain表示，一種可能是途徑是讓CAR-T靶向癌細胞上的多種蛋白。只有當癌細胞同時表達所有的這些蛋白時，CAR-T療法才能開啟「攻擊」。

目前，所有人都在關注Kite能否率先通過FDA的監管，讓CAR-T正式應用於癌症治療。我們現在正處在這一領域的早期階段，究竟未來會如何發展，一起拭目以待吧。

參考資料

Nature：Safety concerns blight promising cancer therapy

Kite Pharma：Kite Pharma Details KTE-C19 Launch Preparedness and Near-Term, Next Generation CAR/TCR Product Candidates at Investor Day

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