基因測序如何催動精準醫療迅猛發展
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來源：銀河證券
銀河證券歷時兩個多月，對基因測序行業政策環境，技術趨勢及行業巨頭的商業模式和投資邏輯進行了深入全面的分析，並發布了《基因測序的發展趨勢與商業模式——探討精準醫療系列報告之(一)》的深度調研報告。
隨著人類基因組測序技術的飛速提升、生物醫學分析技術的快速發展和大數據分析工具的日益完善，我們正進入全新的醫療健康時代——精準醫療。
精準醫療是一種基於「個人」的定製醫療模式，其以個體的組學信息和遺傳信息為基礎，以環境、生活方式、既往病史及診療方式等為跟蹤對象，搜集全方位、可量化、有前瞻性和時效性的個體數據，通過數據的綜合分析、挖掘形成有價值的醫學信息，最終設計出針對個體的最優解決方案。
圖1. 精準醫療：基於「個人」的定製、量化醫療模式
基因測序技術憑藉靈敏度高、精度和通量高、價格低廉等優勢，成為基因檢測技術中獲取人體基因組數據的主流技術，通過將基因組數據與無線生物感測器獲取的生命體徵信息（如血壓、心跳、腦電波、體溫等），成像設備中的個體信息（如CT、MRI、超聲等）以及傳統醫學數據相結合，精準醫療為個體提供全新的定製醫療。
「一刀切」治療時代已過時，啟動精準醫療刻不容緩
傳統醫學痛點催生精準醫療需求。傳統的循證醫學是結合臨床醫生的個人實踐經驗和客觀的科學研究證據，對於癥狀相同的病人使用相同劑量的同種藥物進行治療，但治療效果卻千差萬別。傳統治療方案顯示，腫瘤的無效率高達75%，糖尿病無效率43%，抑鬱症無效率也有38%。人們逐漸意識到大多數疾病的發生是自身遺傳密碼和外界環境共同作用的結果。
精準醫療藉助可監測的遺傳信息和環境信息，針對個體提供定製的優化治療方案，提升現有治療水平，並盡量在發病前就有望有效預防。
圖2. 傳統醫療「一刀切」治療，導致較高的用藥無效率
精準醫療具定量化、個體化、事前預防和連續性四大特點，是對傳統醫學的重要革新，進一步解決了傳統醫學的痛點，避免醫生由於「只見森林不見樹木」導致的過度依賴主觀經驗、描述和循證醫學的大眾數據，造成對個體的診療有效率低、副作用大、事後舉措倉促等問題。精準醫療在提升醫療效率的同時，還可降低不合理醫療造成的高昂費用，具有廣泛的社會效益。
圖3. 技術發展促進傳統醫療質變，精準醫療具定量化、個體化、事前預防和連續性四大特點
基因測序是精準醫療的基礎
基因測序是建立「組學」大資料庫和分析的基礎，推動精準醫療實現「同病異治」和「異病同治」
精準醫療旨在向患者提供疾病精確診斷和個性化的治療方案，並將醫療技術提升到病前預防水平。相關技術的發展有兩個要素：1.構建「組學」大數據樣本庫，如基因組學、轉錄組學、蛋白組學等；2.探究基因型與樣本表型的關聯。通過生物信息學分析和遺傳診斷，建立遺傳信息與臨床檢驗和影像學等數據的關聯關係，實現精確的疾病分類和診斷，制定個性化的疾病預防和治療方案，做到「同病異治」和「異病同治」。這兩要素都與基因測序密不可分。
圖4. 基因測序是精準醫療的基礎
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體間基因組千分之五的差異可被基因測序捕捉
人體基因組由30億對鹼基組成，不同人之間基因組的差別只有千分之五。正是這不到1%的差別與外部環境共同決定著人體表型，如高矮胖瘦、酒量、乳糖耐受以及疾病等。基因測序是通過採集血液、體液或細胞，使用測序儀器獲取被檢測者的DNA序列，然後利用生物信息學方法將該基因信息與已知的基因突變資料庫進行比對，並分析其中的異常突變信息，進而診斷疾病，甚至用於患病風險的預測。
人體基因組測序內容主要包括靶向重測序、外顯子測序、轉錄組測序和全基因組測序。通過與正常序列的比對，發現異常突變。異常突變信息按發生突變的鹼基數量分為3類：
（1）單個鹼基的突變：單核苷酸多態性(SNP)，（2）20bp以下鹼基的變異：插入-缺失(Indel)，(3)20bp以上鹼基變異：插入(Insertion)、刪除(Deletion)、拷貝數變異(CNV)以及基因組結構變異(SV)等。
圖5. 人體全基因組、外顯子組和轉錄組水平區分
基因測序是基因檢測的基礎和主流技術
基因檢測技術，應用分子生物學的方法檢測患者體內遺傳物質的結構或表達水平的變化，以實現精準診斷，從而指導更優的治療方案。目前基因檢測常見手段包括聚合酶鏈式反應（PCR）、熒光原位雜交技術（FISH）、基因晶元技術（Gene Chip）、轉錄介導的擴增（TMA）和基因測序技術等，其中基因測序是其他四種檢測方法的基礎和主流技術。
表1. 基因測序是基因檢測的基礎和主流技術
供需兩端共同驅使基因測序飛速發展
測序成本和測序耗時成指數級下降
測序的成本和耗時呈指數級下降。隨著二代測序技術（Next Generation Sequencing, NGS）的不斷革新，測定一個人全基因組數據的成本，由原來的上億美金，快速下降到目前1000美元，測序時間也降至3天。
人類基因組大數據累積初級階段完成
經過10多年的累積，人體基因組資料庫已經初步形成規模。2003年，由美中等6國科學家歷時13年、耗資30億美金的「人類基因組計劃」（Human Genome Project）宣布完成。同年，「DNA元件百科全書計劃」啟動，並於2012年公開發表研究成果，對人類疾病相關的基因序列研究有重大影響。隨後，「國際千人基因組計劃」、英國「十萬基因組計劃」、美國「百萬基因組計劃」先後於2008年、2014年和2015年啟動，為人類基因組樣本的累積和探究疾病與基因的關係提供了紮實的基礎。
圖7. 人類基因組數據累積初步完成，重大項目加速推進
基因組數據分析方法應運而生
人體基因組的分析已初步流程化和標準化。生物信息學自1987年首次提出後，經過近30年的發展，從最初的基因組數據的收集和存儲，到利用數學建模和人工智慧思想，挖掘數據背後的生物學意義、對樣本數據進行合理分類、建立合理的二級和三級資料庫，再到利用比較基因組學的方法，通過短讀序列拼接、基因預測和功能注釋，已有一定的能力用於處理龐大複雜的基因組數據。
圖8. 人體基因組生物信息學分析流程示意圖
疾病預防和個性化治療需求遠未滿足
現代科學證實，大部分疾病是基因與外部環境共同作用的結果，幾乎所有疾病（除外傷）的發生均與基因有關。人類基因組研究成果表明絕大部分人群攜帶有某些類疾病的易感基因，當人群接觸某些不良因子和環境時，其發病幾率遠高於非攜帶易感基因人群。因此，人們逐漸意識到只有真正了解自身的基因情況，才能通過改善客觀環境、定期體檢等方式儘可能地延緩或阻止疾病的發生。
我國慢性病患者人數快速增長，對精準醫療有著迫切需求。推動精準醫療需求。目前我國每年310萬癌症新增案例，高血壓患者達2.6億，糖尿病患者超過1億人，糖尿病潛在人群1.5億；每年220萬癌症死亡案例和300萬心血管疾病死亡案例。上述疾病通過傳統方法難以根治或治癒，對精準醫療有著迫切需求。
表2. 中國老年人口慢性病患病人數預測（萬人）
越來越多的人意識到基因測序對自身健康的重要性。2011年去世的蘋果公司創始人史蒂芬喬布斯患癌時，曾接受過全基因組測序。2013年5月，奧斯卡影后安吉麗娜朱莉通過基因檢測和相應的切除手術，將患乳腺癌風險從87%降到5%。
基因測序市場每年有望保持20%以上增速
精準醫療市場增速將遠超醫藥行業整體水平。據BCC Research預測，2015年全球精準醫療市場規模近600億美元，今後5年年增速預計為15%，是醫藥行業整體增速的3至4倍。其中，全球基因測序市場規模從2007年的800萬美元增長至2013年約45億美元，預計未來幾年將保持超過20%的增速，至2018年將達到約117億美元。Markets and markets預測中國的基因測序產業2012-2017年間CAGR有望達20%-25%。
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