重磅肺癌新葯Tagrisso誕生記：兩年半從臨床到獲批的傳奇

▎葯明康德/報道

「我相信這款抗癌新葯從首個人體試驗到最終獲批所經歷的時間，是有史以來最短的。」

阿斯利康執行醫學部主任Mireille Cantarini博士指的是Tagrisso（osimertinib），一款能靶向治療EGFR T790M陽性肺癌的創新葯。它在2013年3月開始了首個人體試驗，並於2015年11月獲批。和常規化療相比，它能顯著延長患者的無進展生存期，客觀緩解率和疾病控制率也有顯著改善。它的快速問世，為全世界諸多無葯可治的肺癌患者帶來了全新治療方案。

迎難而上挑戰肺癌困局

非小細胞肺癌是一種影響廣泛的癌症，每年全球約有近200萬新發病例。其中，有相當一部分的患者體內會帶有EGFR突變，這一比例在東亞可高達35%。作為一種生長因子，突變的EGFR能促使細胞不受控制地分裂，導致癌症。因此， EGFR自然成了一個常見的抗癌靶點。

之前，科研人員開發出了一類叫做EGFR-TKI（TKI：酪氨酸激酶抑制劑）的小分子藥物，它能夠將EGFR的開關撥到「關閉」狀態，從而避免細胞不受控的增殖。然而，腫瘤細胞會在藥物的壓力下發生變異，並逐漸產生耐藥性——許多病例表明，在接受EGFR-TKI治療的一年或幾年後，患者體內的EGFR會出現新的突變，治療也就不再管用了。「實質上，它已經變成了一種不同的癌症，」Cantarini博士說：「我們分析了這些對EGFR-TKI治療產生耐藥性的患者，想找到導致耐葯的突變。其中，T790M突變是最常見的。」

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Osimertinib化學結構式（圖片來源：Selleckchem）

換句話說，在當時，肺癌患者的EGFR一旦出現T790M突變（下稱EGFR T790M），能夠採用的治療手段就極為有限。面對這一肺癌難題，阿斯利康決定迎難而上。

作為最早開發TKI藥物的公司之一，阿斯利康對酪氨酸激酶有著極為深入的認識。此外，它還擁有一個龐大的潛在TKI化合物庫。「EGFR不是什麼新靶點，我們的實驗結果也早已預料到癌細胞有可能發生T790M突變，」阿斯利康的資深科學家（Principal Scientist）兼計算化學家Richard Ward博士說道：「我們想要尋找能夠更有效抑制EGFR T790M，但不怎麼影響正常EGFR的化合物。」

Osimertinib能有效抑制多種突變EGFR，但不會影響正常EGFR（圖片來源：MEMBS）

化學是一門精準的藝術

阿斯利康的內部積累在osimertinib的研發中起到了至關重要的推動作用。如果沒有這些數據，常規的篩選要額外花去1年的時間。而在化合物庫的支持下，研究人員很快就從超過100萬種化合物中，挑選出了40種有潛在抑制EGFR T790M的分子。進一步的研究發現，兩個化合物對突變的EGFR有著非常好的選擇性。

「它們是萌發出osimertinib的種子」，Ward博士說。

接下來，就是對這些化合物做進一步的設計了。先前TKI的活性往往是可逆的，它們通過與ATP的競爭來抑制EGFR的活性。但一旦出現T790M突變，EGFR結合ATP的能力就會大大增加，讓可逆性結合的藥物失效。為了解決T790M頑固的耐藥性問題，「我們從很早就決定這個藥物要不可逆地抑制EGFR活性」，負責osimertinib項目的生物學家Darren Cross博士說。

負責osimertinib項目的生物學家Darren Cross博士（圖片來源：阿斯利康官網）

這是阿斯利康設計的第一個不可逆抑制靶點的抗癌藥物，難度可想而知。

幸好，在計算化學的幫助下，我們能尋找到理論上最合適的分子結構。Ward博士的團隊利用計算機建模，通過分析EGFR蛋白的ATP結合區域，在最初「種子」的基礎上設計了一批潛在的藥物分子。它們能對EGFR T790M產生強而有效的精準抑制，其強度是對細胞內的正常EGFR抑制效果的100倍。「這讓我們非常興奮」，Ward博士和Cross博士對這結果都很滿意。

但挫折悄然而至。

自研發伊始，Cross博士的團隊心裡就綳著一根弦——能夠結合ATP的蛋白質太多了，他們擔心這些在研藥物會產生脫靶的毒性，而早期試驗也不幸證實了他們的猜想。研究人員發現，這些潛在的藥物分子會抑制胰島素受體和胰島素樣生長因子受體的活性，而這會增加使用者的糖尿病風險。

安全性永遠是第一位的。權衡之下，研發團隊決定放棄這批領先的在研藥物。「這不是一個輕鬆的決定」，Cross博士說。

「在新葯研發的道路上，安全性永遠是第一位的」（圖片來源：阿斯利康官網）

天時、地利、人和

努力不一定會導致成功，但至少能帶來機會，osimertinib的研發就是這樣的例子。儘管研發人員早就利用計算機建模找到了一批潛在的分子，但他們沒有就此停下新葯發現的腳步。為了應對潛在的安全性問題，阿斯利康的生物學、化學與安全團隊又繼續研發了一批新的小分子。當發現領先在研藥物會導致糖尿病風險後，這些新的小分子就派上了用場。

「這些努力是值得的，」Cross博士說：「Osimertinib就是從這批新的小分子中誕生的。事實上，它是這批新分子清單上的最後一個。」

前期在控制安全性上的嚴格標準，對osimertinib的臨床試驗有著極大的推動作用：由於規避了糖尿病風險，osimertinib展現了良好的安全性。這使它能在臨床試驗中採取較高的劑量，提高療效。

Tagrisso的成功上市離不開研發團隊跨部門的合作（圖片來源：阿斯利康）

幸運女神也眷顧了這群努力的人。在阿斯利康公布osimertinib初期臨床結果的幾周前，FDA出台了新政策，表示在那些有著高度未滿足臨床需求的領域，單臂試驗帶來的結果也可以作為批准上市的參考。這恰巧與osimertinib充滿遠見的試驗設計相吻合：該臨床試驗招募的是EGFR出現T790M突變的患者，這是一個備受關注的群體。

但這也帶來了一些新的問題：在對患者的遺傳背景嚴格限制的情況下，這項試驗能招募到足夠的患者嗎？阿斯利康臨床開發部主任John Freeman博士採取了一個大膽的創新之舉——在亞洲與西方國家同時進行試驗。一方面，亞洲患者人口眾多，出現T790M突變的概率不小，這極大地增加了能夠招募的患者人數；另一方面，全球性的試驗保證研究人員可以每天24小時採集臨床數據。這些舉措都起到了加速作用。

很快，osimertinib就得到了捷報。僅僅是在招募到的第二名患者身上，研究人員就看到了腫瘤的顯著減小。不久，其他患者也出現了同樣良好的反應。「許多醫生和我抱怨，說他們想讓患者參加這個臨床試驗，但我們往往沒有足夠的空餘位子，」Freeman博士說：「我這輩子參與了許多藥物的研發過程，osimertinib是我至今職業生涯的頂峰。這套系統會成為我們日後研發新葯的標準。」

之後的故事大家都很熟悉：在啟動臨床試驗後的不到3年，osimertinib獲得了FDA的加速批准。今年7月，它的3期臨床試驗結果進一步證實了它的療效。自此，一款重磅肺癌藥物來到了患者面前，給了他們全新的生活希望。

後記

縱觀osimertinib的研發經歷，不難發現它的成功不無理由。從最初的靶點選擇，到安全性的驗證，再到臨床招募的設計，它找到了正確的靶點，設計出了能抵達正確組織的藥物，安全性上達到了正確的水平，選擇了正確的患者，並且找到了正確的市場。這五個正確（right）已被歸納成「5R」原則，用於指導後續的藥物開發。研發人員相信，它能帶來高效與成功。

我們期待osimertinib的研發故事能夠為諸位同仁帶來啟示，也希望這個5R原則能夠更好地服務於新葯研發，讓更多的好葯新葯加速上市，造福全球患者。

參考資料：

[1] Osimertinib (AZD9291) and the 5R framework

[2] 美國臨床試驗招募官網

[3] 阿斯利康官方網站

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