3篇Science Immunology聚焦：病毒阻斷抗體生成的罪魁禍首

生物探索

編者按

10月21日，Science子刊《Science Immunology》連發3篇文章揭示，慢性感染病毒抑制免疫響應的「罪魁禍首」是Ⅰ型干擾素。他們發現，病毒感染初期，細胞因子Ⅰ型干擾素會過早啟動清除B淋巴細胞的通路，最終阻斷B細胞生成對抗病毒的中和性抗體。

淋巴細胞是免疫系統的基本成分，主要包括T淋巴細胞（T細胞）和B淋巴細胞（B細胞）。其中，B細胞通過生產多種抗體，發揮體液免疫，抵禦外來病原物。而T細胞則不合成抗體，通過直接作用行使細胞免疫及免疫調節。

絕大多數病毒感染後，都會啟動B細胞生成中和性抗體。但是對於少數引起慢性感染的病毒，例如HIV、乙肝病毒（HBV）以及小鼠淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV），B細胞卻因為某些原因無法啟動抗體保護機制。

為了揭開這些原因的真面目，來自於美國神經類疾病和中風研究所、義大利聖拉斐爾科學研究所、瑞士巴塞爾大學的3支研究團隊分別獨立試驗，發現小鼠淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）之所以能夠抑制B細胞生成抗體，得益於Ⅰ型干擾素（IFN-I）的「壞影響」。3篇文章於同一天發表在《Science Immunology》期刊。

1

Ⅰ型干擾素的「叛變」

Ⅰ型干擾素原本是參與抗病毒免疫的重要細胞因子，但是卻在面對LCMV病毒時表現出「壞」的一面。

他們發現：病毒感染初期，Ⅰ型干擾素表達量上調，會過早啟動清除B淋巴細胞的通路，從而阻斷B細胞生成中和性抗體。當封鎖Ⅰ型干擾素信號後，B細胞數量會增加。雖然這3篇研究表明，Ⅰ型干擾素並不會直接作用於B細胞，但是它們會調控其他不同的免疫細胞參與清除B細胞。

幾十年來，免疫學家以淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒為模型，用於研究T細胞主導的免疫反應，因為該病毒會減弱或者延遲B細胞產生抗體的能力。考慮到HIV、HBV等病毒同樣也會抑制抗體生成，科學家們選擇以LCMV病毒作為模型，試圖解析病毒持續感染抑制體液免疫的原因。

其中一支團隊的帶頭人、聖拉斐爾科學研究所的免疫學家Matteo Iannacone表示：「3篇研究都證實，Ⅰ型干擾素是『罪魁禍首』。」

2

Type I interferon suppresses virus-specific B cell responses by modulating CD8+ T cell differentiation

美國神經類疾病和中風研究所的病毒免疫學家Dorian McGavern帶領團隊以健康小鼠為研究模型，通過注射特異性靶向LCMV病毒的B細胞後發現，LCMV病毒感染的一周內，B細胞都消失了。

正常情況下，病毒感染初期，機體免疫系統會高表達Ⅰ型干擾素，從而進一步促進B細胞的分化，最終增加中和性抗體的表達量。McGavern 表示：「Ⅰ型干擾素是敲響免疫警鐘的最重要因子。」

但是，對於LCMV病毒而言，Ⅰ型干擾素似乎表現出「壞」的一面。當研究團隊在感染之前「封鎖」Ⅰ型干擾素受體後，小鼠脾臟內B細胞的數量會急劇上升，促使B細胞表達更多的病毒中和抗體。

McGavern團隊發現，在LCMV病毒感染最初，CD8+ T細胞會攻擊B細胞。因為通常CD8+ T細胞響應病毒感染至少需要一周時間，感染最初T細胞的反應讓研究團隊很意外。但是他們通過反覆試驗，找到了T細胞識別並消滅B細胞的直接證據。

依據McGavern的研究，LCMV病毒通過與B細胞表面的受體結合而入侵B細胞，這些攜帶病毒的B細胞最終被CD8+ T細胞消滅，從而剝奪了它們生成中和性抗體的機會。

但是，辛辛那提大學醫學院的免疫學家Steven Waggoner表示，LCMV病毒並不會特異性入侵B細胞。所以，目前並不清楚為什麼CD8+ T細胞會優先攻擊帶有LCMV特異性受體的B細胞。

3

Interferon-driven deletion of antiviral B cells at the onset of chronic infection

在這一篇學術文章中，巴塞爾大學的病毒學家Daniel Pinschewer團隊同樣發現了LCMV病毒感染初期B細胞被清除的現象。他們證實，B細胞的失活由Ⅰ型干擾素信號介導。而且他們發現，骨髓細胞、樹突狀細胞和T細胞都參與其中。

Pinschewer表示，Ⅰ型干擾素信號涉及眾多下游因子，這可能是多種因素參與的共同結果。他認為，Ⅰ型干擾素抑制B細胞響應抗體免疫的機理可以給其他包括HIV、HBV等病毒感染提供研究的新線索。

Pinschewer強調，Ⅰ型干擾素對於防禦病毒至關重要，所以科學家們有必要快速找到消除它們負面效應的方法，做到「揚長避短」。

4

Inflammatory monocytes hinder antiviral B cell responses

Iannacone團隊給小鼠注射的B細胞都攜帶有熒游標記，且這些B細胞都能夠與LCMV病毒或者水泡性口炎病毒（VSV）特異性識別。VSV病毒同樣會引發強烈的抗體反應。

注射B細胞之後，研究人員將LCMV病毒或者VSV病毒通過皮膚感染響應的小鼠，並記錄小鼠體內B細胞在淋巴結附近的運動軌跡。

結果顯示，病毒感染後，兩種B細胞都離開淋巴結濾泡，與淋巴結其他區域的被感染細胞互作。但是，僅僅只有靶向VSV病毒的B細胞會重新返回濾泡，在這一場所它們會繼續成熟，並生成中和抗體。而靶向LCMV病毒的B細胞會在濾泡外逗留至少3天，並與附近的單核細胞互作。

最糟糕的是，單核細胞會分泌一氧化氮合成酶，吞噬掉B細胞。在這一過程中，Ⅰ型干擾素起著關鍵作用。在缺乏Ⅰ型干擾素受體的小鼠模型中，單核細胞並不會遷移至淋巴結位置，從而確保B細胞「免於一死」。

與McGavern團隊不同的是，Iannacone團隊並未發現CD8+ T細胞攻擊B細胞的證據。相應得，McGavern團隊也未報道任何單核細胞吞噬B細胞的結論。

Iannacone解釋說：「Ⅰ型干擾素對免疫細胞不同的影響可能取決於病毒感染的位置和時間。」

參考資料：

Culprit for Antibody Blockade Identified

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