《轉》訪首個抗癌基因治療葯發明人張維維博士：善於突破、自主創新是實現醫藥產業 「彎道超車」的關鍵

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張維維博士（中）

包括基因治療在內的精準醫療不斷受到各界的關注，今天我們有幸採訪到世界上第一個進入市場的基因治療創新葯（抗腫瘤「今又生」）的發明人和技術產業化領導人張維維博士。「今又生」是中國SFDA於2003年率先全球基因治療領域批准的國家一類新葯。

張維維博士簡介：

張博士是世界第一個抗癌基因治療葯「重組人p53腺病毒注射液」（「今又生」）的發明人。2010年，張維維博士作為首席科學家回國輔助深圳市賽百諾基因技術有限公司工作。同年，擔任燕達國際醫學研究院院長，參與燕達國際醫院的建設，獲得3甲級醫院批准，並成功申報了河北省分子診斷和再生醫學工程技術研究中心。2012-2013年，張維維博士分別被評為浙江省「千人計劃」專家和山東省「泰山學者」海外特聘專家。

轉化醫學網：張博士，您好！感謝您在百忙之中抽出時間接受轉化醫學網的訪談。據了解您是世界上第一個進入市場的基因治療葯（「今又生」）的發明人和技術產業化領導人，能跟我們介紹一下基因治療新葯的研發歷史、現狀及發展趨勢嗎？

張維維博士：狹義地說，基因治療是指通過載體將人或其他來源的功能性基因序列或有治療作用的重組基因裝置導入人體靶細胞以糾正基因的缺陷或改變基因表達及結果，從而達到干預或治療疾病的目的。是一種需要多門專業整合的生物醫學高技術，主要針對那些對人類健康威脅嚴重的疾病。

廣義地說，基因治療是基因醫藥的核心組成部分。基因醫藥包括運用基因的編碼信息和序列，通過基因標識、修飾、轉導、表達、調控等基因工程技術研製出的藥物、疫苗、診斷試劑、新型細胞、組織、器官、微生物、動植物等在醫藥上的應用，包括利用中心法則的逆向信息傳遞和多樣性轉化、多層次的修飾、干擾、調節、增刪、設定靶標等方式研發的新醫藥類別。例如反義核苷酸、干擾核苷酸、微小核苷酸、基因編輯、基因靶標基礎上的診斷和新葯、蛋白和抗體，已及基因修飾的細胞系等技術。基因醫藥實質上組成了現代生物醫藥研發和產業化的主幹線。

總結下來，基因治療新葯研發可以大致分為三個階段：1990 - 2002年，各種轉導方式和適應症選擇的研發和臨床試驗；2003 - 2012年，世界第一個基因治療葯批准上市到第二個葯批准上市；2013以來，基因治療藥物更為安全、有效、產業化發展，市場的接受度更加深入廣泛。

我們對國際基因治療領域發展過程中的大事件進行回顧：

1990年：美國FDA批准基因治療第一個臨床試驗，重組腺苷脫氨酶（ADA）逆轉錄病毒治療由於腺苷脫氨酶缺陷所致的重症聯合免疫缺陷（ADA-SCID）；

1999年：美國基因治療臨床試驗事故，Jesse Jelsinger 死於重組人鳥胺酸氨甲醯基轉移酶腺病毒（AdOTC）治療鳥胺酸氨甲醯基轉移酶缺乏症（Ornithine Trans-Carboxylase Deficiency，OTCD）；

2002年：臨床證實重組逆轉錄病毒在給葯10年後受試者患白血病；

2003年：中國SFDA批准重組人P53腺病毒注射液Adp53（商品名「今又生「）與放化療聯合用於治療頭頸部腫瘤；

2004年：中國SFDA批准早一區E1B突變型溶瘤腺病毒H101（安科瑞）；

2010年：重組AAV用於治療視網膜病變取得明顯臨床效果；

2011年：重組AAV用於表達血友病FIX因子也得較理想的臨床效果；

2012年：歐洲EMA批准重組人脂蛋白酶腺相關病毒AAV1（Glybera）；

2015年：美國FDA批准T-VEC溶瘤免疫病毒（Imlygic）。

目前已經有三個正式上市的基因治療葯：2003年，中國SFDA批准重組人P53腺病毒注射液Adp53（今又生）；2012年，歐洲EMEA批准重組人脂蛋白酶腺相關病毒AAV1（Glybera）；2015年，美國FDA批准重組人粒細胞，巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）單純皰疹病毒（HSV1），也稱T-VEC溶瘤免疫療法（Imlygic）。

國際基因治療新葯研發的趨勢主要分兩個方面的內容：

一個是體內基因治療，基因載體介導的異源性基因轉導、編輯、表達、修飾、功能調理等；主要是重組病毒載體、質粒或核酸片段，以及相關的蛋白或脂質體複合物等。重組病毒載體主要有RNA和DNA病毒類型，都是上世紀90年大批創新型重組病毒載體的進一步優化、升級、實用化。例如，慢病毒（Lenti），腺病毒（Ad），腺相關病毒（AAV），單純皰疹病毒（HSV），痘苗病毒（Vaccinia）等。最近，美國新批准T-VEC單純皰疹重組病毒治療黑色素瘤，掀起國內外免疫激活治療性重組病毒和溶瘤病毒基因治療新葯研發的浪潮。

另一個是離體基因治療，自體或異體的細胞體外修飾、培養擴增、輸入目標個體（患者）、體內基因表達、功能調理等。主要是通過修飾免疫細胞系、永生細胞系、各種成體幹細胞或誘導性幹細胞等。這方面的研發潛力巨大。只是發展規模化、標準化和產業化的瓶頸是一個很大的挑戰。

轉化醫學網：看到您一直專註於生物醫藥創新、研發和產業化、向國內引進美歐生物高技術，並且這方面有著豐富的工作經驗和曲折的經歷，那麼您遇到或看到的主要問題有哪些？美國與中國的藥物研發機制又有哪些差異？如何加速我國在轉化醫學、生物醫藥及診療康復臨床應用方面趕超國際先進水平？

張維維博士：我在90年代幾次回國交流、安排合作，就看到了國內在生物醫藥研究方面存在的問題。首先是基礎條件差、理念落後、系統不健全、難於國際接軌，這也帶來了中層科研人才素質需要大幅度提高等問題；其次是資金嚴重不足，雖然政府也會有政策性的支持，但相對於國外還遠遠不足，同時由於醫藥研髮帶有高風險高投入等特性，天使基金和風險投資基金也較少問津生物醫藥投資；更重要的一點是缺少原創性，國內的藥物研發絕大多數是仿製、或優化，創新方面落後於國際先進水平。

在研發機制方面美國除了具有大量的民間機構支持外，國家層面也會有相關戰略規劃和強有力的支持。例如美國國立衛生研究院（NIH）開展的人類基因組計劃、美國國家科技政策辦公室（OSTP） 推出「國家生物經濟」藍圖、以及最近白宮推出的「精準醫學」計劃和征服癌症的「登月計劃」等，這些對於提高生物技術和創新型醫藥產業的關注度非常有利，使其可以得到更好的支持，從而有效促進了生物醫藥研發。中國在這些方面也在不斷改善以縮短差距。

我認為對於國內醫藥產業發展比較重要的就是人才和先進技術的引進。中國在2008年以來開展的「千人計劃」海歸浪潮，以及國家產業投資基金的建立，地方政府產業園區的建設，大規模的企業投資，這些對支持醫藥研發的支持，都有利於人才的迴流，他們帶來了新的技術就會引導和促進研發的原創性以及知識產權的申報。只有敢於天下先、善於突破、自主創新才能談追趕國際先進水平，實現彎道超車。沒有原創性的研發工作，就沒有自主創新技術。沒有自主知識產權的追趕都是華而不實、不可持續發展的。

轉化醫學網：精準醫療作為醫療新概念，將是治療心腦血管疾病、腫瘤及其他大病、慢病的大勢所趨，您是怎麼理解精準醫療的？

張維維博士：精準醫療是指以個人基因組信息為基礎，結合表觀遺傳型、蛋白質組，代謝組等相關內環境信息，為病人量身設計出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門定製醫療模式。基因檢測、基因組醫藥、基因治療、免疫治療、細胞治療等都是精準醫療的重要組成部分。精準醫療也是生物治療的深入和精細化。腫瘤的生物治療包括抗體、多肽或蛋白質藥物、基因治療、疫苗等。在「腫瘤精準醫療」中，單抗治療和基因治療、以及腫瘤靶向治療發展的比較成熟，細胞及免疫治療也正在興起。

2015年奧巴馬總統在國情咨文演講中提出的「精準醫學計劃」並不是一個全新的概念，而是在以往的醫學遺傳學和生物醫藥發展基礎上提出的，可以因人而異、因病而異地增加療效和安全性、從整體上降低醫療成本。是提高「衛生經濟學」社會和經濟效益的一個重要措施。精準醫學需要多學科、多層次、多種資源的整合，其中的一個重要基礎就是2000年人類基因組計劃的成功，人們可以更好地理解基因組序列中包含的信息，發現基因組變異、多樣性、以及與疾病相關的突變異常及成靶標性，給基因治療以及基因醫藥的研發和臨床應用提供更多的依據和條件，使精準醫療更具可實施性。

轉化醫學網：基因檢測距離人們的生活越來越近，現在對很多癌症病人，尤其是乳腺癌、肺癌、直腸癌病人來說，很多人會選擇做基因檢測，國內各類機構乃至健康科技公司都推出基因檢測服務，您如何看待這個問題？

張維維博士：基因檢測和診斷很早就有了。現在的規模化、系統化、個體化、預測性的各種基因檢測是在2000年人類基因組計劃完成之後，基因組序列及其變異、差異、表型相關性信息逐步研究和應用發展而來的。同時也與高速發展的基因測序能力和基因晶元技術應用相關。基因診斷更大的意義在於伴隨診斷，已經成功地用於靶向治療和基於基因組多樣化的生物靶標指導新葯研發、老葯新用、以及III期臨床試驗失敗葯的再生，是一種研製個體化精準醫療新葯的方式。

對於預測性的基因檢測，例如檢測重大疾病的相關基因，獲得相關基因變異或異常信息，可以用於臨床診斷和治療方案制定。但是僅僅是檢測結果報告、一般的基因與疾病的泛泛解讀或存檔備案，如果沒有相應的健康管理或醫學干預措施，對患者或受試者的效益甚微。在個人 DNA 檢測領域，美國23andMe 算得上最負盛名的公司，它在 2008 年被《時代》雜誌評獲年度最佳發明獎。中國的基因檢測商業化服務與美國的23andMe公司服務方式及收費有巨大差別，而且缺乏提供檢測後的相應健康管理或醫學干預服務。況且，美國FDA於2013年底要求23andMe暫停為新用戶提供健康方面的基因檢測服務。有些利用基因診斷的商業炒作不僅對精準醫學無益，而且對診療界有毒害，會給民眾帶來不必要的醫療健康費用負擔。這種發展方式是不可持續的。

轉化醫學網：據您了解基因治療和抗體醫藥的研發方面，國內外有哪些好的創新技術？您是否有考慮將工作重點放到國內的醫療健康產業發展上？

張維維博士：在生物醫藥技術分類中，發展比較成規模，並且可以產業化的是疫苗、重組蛋白、單克隆抗體和基因治療葯。細胞治療和免疫治療新藥包括細胞源性治療型疫苗技術，由於是自體或離體細胞技術，需要個體化處理、比較難規模化。目前全球治療性單抗和基因治療新葯的發展迅猛。以下是兩個創新技術舉例。

首先是基因治療新葯-脈再通（Generx），處於美國III期臨床試驗的缺血性心臟微循環重建基因治療新葯。該葯採用了顛覆性的創新途徑，通過心臟冠脈給葯、刺激缺血區的毛細血管再生、微循環重建，使缺血區血液灌流大幅度恢復。形象地說是」心臟生物搭橋「技術。現有的心臟搭橋術、冠脈球囊、支架等治療方法對由於微循環障礙造成的局部心肌缺血束手無策。成功地把這個新葯推上市場，具有重大的社會和經濟價值。

其次是單克隆抗體醫藥創新 - 第五代全人單抗平台，是英國Kymab（凱麥博抗體技術）公司的原創性專利技術。該技術是基於人類抗體基因組優化片段組合植入小鼠形成的Kymouse轉基因小鼠及相應的B細胞基因組修飾，全人抗體製備和篩選平台。運用凱麥博抗體（Kymab）技術，不僅可以研製創新治療性單抗，而且可以優化已經進入市場的單抗。

對於個人工作重心轉移問題，我在幾年前就已經開展了。我於1994年就開始與國內合作，1998年從美國把重組人P53腺病毒技術引進國內，在國內展開臨床試驗和產業化，於2003年獲得國家一類新葯證書（「今又生「）。對國內生物醫藥研發及產業化的生態環境有一些經歷和經驗、知曉這方面的發展潛力。現在，國內生物醫藥的研發、產業化和臨床應用，條件比20年前成熟多了。回國二次創業、適逢其時。尤其是利用在美國多年的工作積累，引進國際先進技術，高起點地趕超世界前沿水平，我們留學生海歸團隊有特殊的優勢。近幾年我就已經在國內投入大部分時間，帶領團隊致力於轉化醫學的新技術產品臨床應用，生物醫藥產業園區和健康城的規劃、設計和投融資運營。同時，發揮自己的專業所長，在國內推動癌症基因治療新葯研發、癌症早期診療創新解決方案及其臨床應用等。此外，也通過多種人脈和專業渠道，引進美國在生物醫藥和醫療康復方面的頂級專家。例如，美國生物醫藥之父阿佛·羅伊斯頓博士及其所代表的約翰·霍普金斯醫學院科技委員會專家團隊，涉及霍普金斯醫學院、安德森癌症中心、斯坦福和加州大學多所分校醫學院的醫療康復護理資源。希望在今後的5-10年內通過團隊的不懈努力和中美高端專業資源的協同效應，為生物醫藥及醫療康復產業做出更大的貢獻。

轉化醫學網：感謝張博士的耐心回答，相信通過各方面人員的努力，不斷促進人才和創新技術的引進，我國在轉化醫學、生物醫藥及診療康復臨床應用等方面一定會取得更好的成果。

END

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