Nature：「長壽葯」激烈大戰，這名「選手」你不可忽略！

生物探索

編者按

談及抗衰老、長壽相關的研究，大家可能很容易想到二甲雙胍、雷帕黴素等被經常報道的「熱門潛力股」。今天，小編要與大家分享一篇發表在Nature Reviews Molecular Cell Biology上（影響因子高達38.602）的綜述。在這一綜述中，科學家們詳細揭秘了抗衰老家族的另一重要成員。它究竟是誰呢？

8月24日，來自哈佛醫學院的David A. Sinclair教授（通訊作者）和Michael S. Bonkowski博士在Nature Reviews Molecular Cell Biology（影響因子38.602）上發表了題為「Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds」的綜述文章，詳細介紹了去乙醯化酶sirtuin在代謝和長壽中的作用，解析了靶向sirtuin相關的抗衰老研究。

David A. Sinclair教授

在過去的100年里，我們在疾病預防和治療方面取得了前所未有的進展。不幸的是，大多數藥物在最初設計時只是針對一種特定的病症，而忽略了其它並存疾病（comorbidities）。因此，儘管大多數國家的居民壽命延長了，但健康壽命（healthspan）並未增加。

值得關注的是，近期有關長壽研究的進展可能會幫助醫生實現用一種葯（或幾種藥物的組合）來治療影響多個器官的疾病，並且顯著增加健康壽命，縮短生命中的病態期。

大約2400年前，西方醫學之父Hippocrates寫道：生病時吃東西就等於餵養疾病（To eat when you are sick is to feed your sickness）。今天看來，他的觀點似乎非常有先見之明。不導致營養不良的卡路里限制作為延緩衰老和年齡相關疾病最強健的方法，被認為是生物老年病學中的「金標準」。

1935年，發表在Nutrition上的一項研究開創性的證明了卡路里限制能夠延長大鼠的壽命。之後的80年里，科學家們在理解為什麼卡路里限制能夠帶來深遠的健康益處方面取得了巨大進展。早期的理論包括發育延遲、代謝率降低等。但隨後，由於科學家們在實驗中觀察到了不一致的結果，這些理論均被排除。

圖1: Nutrient-responsive signalling pathways thatmaintain health and extend lifespan.（圖片來源：Nature Reviews Molecular Cell Biology）

在過去的20年中，研究人員在簡單和複雜的模式生物中進行了大量的研究，揭示了與卡路里限制影響壽命相關的一組進化上保守的長壽通路。科學家們發現了大量相關的基因和通路，其中，主要的信號靶標包括IGF1（insulin/insulinlike growth factor 1）信號、TOR（target of rapamycin）、AMPK和NAD+依賴性去乙醯化酶sirtuin（NAD+-dependent sirtuin deacylases）。研究者們認為，這些通路使機體對營養環境的感知和響應逐步形成，提升了細胞應對外來逆境的防禦機制（圖1）。

有趣的是，研究發現，一些天然存在的分子能夠激活這些生存通路，延長嚙齒動物的壽命，其中包括從細菌中發現的雷帕黴素（Rapamycin）。這一藥物原本用於減少器官移植排斥反應，作用機制是抑制mTOR。不久前，小編曾在《「140歲」小鼠！抗衰老「神葯」雷帕黴素能否讓人類實現「長壽夢」》一文中詳細介紹過雷帕黴素的抗衰老研究進展。最新發表在eLife上的一項研究表明，這一藥物能夠延長中年小鼠60%的壽命，且在實驗中，最「年長」的小鼠活了1400天，對於一個人來說，這就像活了140歲。這一綜述中表示，雷帕黴素被認為是通過模仿一種含有較低水平必需氨基酸的飲食，發揮延長壽命的作用。

綜述中提到的另一種潛在的長壽葯是「當紅小生」二甲雙胍。它是一種AMPK激活分子，數十年來，用於2型糖尿病的一線治療。測試這些藥物抗衰老作用的臨床試驗正在計劃或進行中。

緊接著，這一綜述強調，開發長壽葯一種有前途的方法是基於對長壽的分子理解，重新設計化合物。文章稱，通過設計激活sirtuins的、更具潛能的化合物，有望模仿卡路里限制帶來的一些生理作用。研究的終極目標是，開發出能夠治療多種年齡相關疾病，並預防許多其它疾病的藥物。

圖2：Localization, enzymatic activity and modulation of sirtuins by small molecules.（圖片來源：Nature Reviews Molecular Cell Biology）

大約20年前，SIR2（silent information regulator 2，編碼sirtuin蛋白家族中的一員）基因被證明能夠延長酵母壽命，是第一批被發現的長壽基因家族中的一員。從那以後，科學家們在酵母和人類中進行了大量研究，調查sirtuin在飲食限制和運動帶來健康益處中發揮的作用。

然而，雖然sirtuins引起了相當大的關注，它們也引來了爭議。在這一綜述中，作者們討論了sirtuin研究的「艱難困苦」，對sirtuin的結構、酶活性和生物學作用有了更加清晰的了解。文章還總結了致力於開發安全有效sirtuin激活化合物（sirtuin-activating compounds，STACs，作為對抗多種年齡相關疾病的手段）的研究及臨床試驗。

圖3：Sirtuin activation and its disease relevance.（來源：Nature Reviews Molecular Cell Biology）

文章指出，sirtuins（SIRT1–7）具有顯著的預防疾病，甚至逆轉衰老的能力。表達額外拷貝SIRT1或SIRT6的小鼠，或者用STACs（如白藜蘆醇、SRT2104或者NAD+ precursors）處理的小鼠，器官功能、身體耐力、疾病抵抗力和壽命都有了改善（表1、表2）。在非人靈長類動物和人類中的試驗均表明，STACs治療炎症和代謝紊亂是安全、有效的。

來源：Nature Reviews Molecular Cell Biology

來源：Nature Reviews Molecular Cell Biology

展望

現在的一個共識是，sirtuins已成為卡路里限制作用的基礎。它們也是衰老和年齡相關疾病的關鍵調節者。此外，通過直接綁定和激活SIRT1，STACs能夠在模式生物和人類中預防和治療多種疾病。

前進的道路似乎也是清晰的。先前的研究表明，合成STACs的應用受生物利用度的限制。現在，隨著科學家們開發出更多可溶性的、特異性的化合物，STACs正重新進入（re-entering）臨床試驗。

當然，這一領域的研究依然有許多需要解決的問題。例如，sirtuins新發現的一些活性（如demalonylation、 desuccinylation、 decrotonylation等）的生理作用尚不清楚；NAD precursors的葯代學和藥效學，以及它們如何受遞送途徑的影響也需要進一步理解清楚。當然，最實際的問題可能還是STACs能否被批准，作為一種治療人類衰老和年齡相關疾病的藥物。

在這場激烈的「長壽葯」大戰中，究竟誰能成為萬眾矚目的贏家呢？

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