扒一扒基因編輯技術的「真面目」

（作者：胡昕華，中國科學院神經科學研究所博士。感謝中國科學技術大學化學博士，中國科學技術大學合肥微尺度物質科學國家實驗室副研究員，科技與戰略風雲學會會長袁嵐峰的推薦，原創作品，轉載請註明出自知識就是力量微信公眾號）

自2016年5月2日韓春雨作為通訊作者的「基因編輯技術NgAgo」論文發表引起關注、5月底質疑的聲音開始出現，韓春雨實驗的可重複爭議，不僅科學界議論紛紛，在社會層面也引發了相關討論。那麼，基因編輯技術到底是一項怎麼樣的技術呢？為什麼它這樣備受矚目？今天我們就一起去扒一扒基因編輯技術的「真面目」！

（圖片來自網路）

基因編輯技術到底是個什麼鬼？

首先我們先介紹一下基因編輯的概念。實際上，「基因編輯」這四個字是比較簡化的，嚴格來說我們應該稱它為「基因組定點編輯技術」。這裡我們要注意兩個關鍵詞，一個是「基因組」，它要在細胞核的基因組裡面。

另一個是「定點編輯」，因為在細胞核的基因組裡面，不同的基因都有不同的位點。如果我們不是說在特定的基因組位點進行編輯的話，實際上和我們現在討論的這個技術就大相徑庭了。因為有很多其他技術可以改變細胞內的DNA組成。比如線粒體基因替代技術。還有一個就是用重組過的特異性病毒引入外源基因，但是它不能夠定點，它是隨機放到基因組裡面的，這和我們今天要討論的基因編輯技術都是不一樣的。基因編輯技術，也就是「基因組定點編輯技術」，這個技術指的是對特定DNA片段的敲除、加入以及定點突變。

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基因編輯技術的歷史

實際上，基因編輯技術不是一個新的概念，早在90年代就開始有了。到目前為止，已經經歷了三代。

第一代基因編輯技術就是同源重組建立動物基因敲除（knock-out），基因敲入（knock-in）的基因突變模型。顧名思義，基因敲除（knock-out）指的是把原有的動物基因組的某些基因通過一定的技術把它從動物基因組裡敲除出去；基因敲入（knock-in）則是在動物基因組某個位點上把原本不存在的基因通過一定的技術把它整合進去。基因敲除（knock-out）和基因敲入（knock-in）是通過DNA同源重組技術來完成的。這是一個非常複雜的技術。如果要做成一個成功的動物基因敲除（knock-out），基因敲入（knock-in）的基因突變模型，大概需要花費2到3年的時間，投入的資金也比較多。另外，這個技術一般來說是用於建立遺傳疾病研究的動物模型，很難用於臨床或者說大面積應用在農業畜牧業方面。

第二代基因編輯技術是ZFN,TALEN技術。這兩個技術的原理都是通過DNA核酸結合蛋白和核酸內切酶結合在一起建立一個系統。因為這些蛋白可以識別一定的核苷酸序列，通過一定設計形成的系統可以對特定的基因進行基因敲除和基因突變。

第三代基因編輯技術就是最近非常火的CRISPR/Cas9 系統。它的原理就是利用核糖體結構來進行基因編輯。CRISPR/Cas9 系統經過一定的設計可以結合到靶基因上，然後對這個靶基因進行敲除、定點突變或者引入新的外源基因，來進行基因編輯。

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為什麼第三代基因編輯技術備受矚目？

確切地說，這三代基因編輯技術到目前為止都存在一定的技術局限性。第一個比較明顯的局限性就是脫靶效應。那什麼是脫靶效應呢？比如原本設計是對某一個DNA靶點進行基因編輯，但是一直找一直找，卻沒有找到正確的靶點，實際上卻跑到這個點組成相似的位點去了，這就出現了脫靶。

第二個我們關注的問題就是編輯效率。任何技術都有一定的編輯效率。第三代基因編輯技術的效率要比第二代基因編輯技術高，這也是我們為什麼對這三代基因編輯技術這麼感興趣的原因。

還有一個問題就是基因編輯技術對同一基因可能會造成不同的基因突變類型。不同的基因突變類型混合在一起，會讓檢測工作變得複雜很多。在這點上，第三代基因編輯技術同樣表現不俗，要比這二代基因編輯技術好很多。

總的來說，為什麼第三代基因編輯技術這麼受大家的關注？主要得益於它以下幾個優點：一是它的設計比較簡單；二是它的效率比較高；三是它的價格相對便宜些；四是它的應用範圍更廣泛些，能針對的靶基因是比較多的。

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基因編輯技術有什麼用？

我們研究基因編輯技術，那基因編輯技術到底可以應用在哪些方面呢？主要有以下這幾個方面：第一個就是可以形成不同基因型的動物模型，這從第一代基因編輯技術就開始做了。建立不同基因型的動物模型的意義在於，對遺傳性疾病，這些基因和疾病之間的關係，這些模型可以給出一個比較確切的答案。這對研究遺傳性疾病具有重大意義，這也是為什麼大家從第一代開始就密切關注基因編輯技術的發展了。

第二個主要是應用在動植物育種。不同的物種的同一個基因上，可能會存在不同的SNP。不同的SNP對正常的生理功能影響是不大的，但是卻會影響一定的表型。比如水稻是不是就會更高產一些，動物的瘦肉是不是更多一些等等表型。有了基因編輯技術，在育種的過程中，我們就可以對我們最想要的某一個基因進行單點突出，以實現效益的最大化。目前為止，第三代基因編輯技術效率相比於前兩代技術來說是最高的。

還有一個就是對遺傳疾病的治療比較有用。目前來說，基因編輯技術主要是用在人源性的細胞上面，臨床還沒有用到。我們知道，很多遺傳疾病都和細胞的突變有關。如果說利用基因編輯技術，我們能夠把致病的基因轉換成正常的基因的話，那麼對家族有遺傳病史的人來說，這將是一個福音。

但是現在的基因編輯技術離臨床治療還遠。要應用到臨床上需要考慮很多問題，比如這個系統的毒性怎麼樣？它進去以後會不會引起什麼免疫反應？因為現在基因編輯技術還存在脫靶效應，如何對我們要編輯的基因進行準確地定位是個大問題。這些都是需要研究清楚才能上臨床的。

編輯：劉偉瓊

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