2016年10月肺癌研究領域最新突破進展

2016年10月7日至11日，歐洲腫瘤內科學會（ESMO 2016）年會在丹麥首都哥本哈根召開…… 2016年10月25日FDA批准了Keytruda(pembrolizumab)用於一線治療PD-L1表達水平≥50%且沒有EGFR或ALK基因突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）……

10月份肺癌治療領域到底有哪些最新突破進展，你不容錯過。

1、FDA批准Keytruda用於一線治療NSCLC

2016ESMO會議報道的第一項Keytruda一線治療PD-L1高表達非小細胞肺癌患者的三期臨床試驗KEYNOTE-024的臨床研究中，研究者對比了Keytruda與含鉑雙葯化療治療的療效。該試驗共入組305例進展期非小細胞肺癌患者，患者入組前都未接受治療並且肺癌組織活檢未發現EGFR或ALK的突變，但是PD-L1表達都較高，大於50%。患者分為兩組，分別接受標準的一線含鉑兩葯化療（151例患者）以及PD-1抑製藥物Keryruda（154例患者）。最終顯示，Keytruda單獨用藥的患者臨床獲益要優於含鉑兩葯化療。初級研究終點無進展生存期PFS分別為10.3 個月與6個月，提高了4個月；次級研究終點即兩組在6個月時候總生存率OS分別為80%和72%，1年生存率為70%和54%。Keytruda治療組的死亡風險顯著下降達40%，儘管一半的化療組患者在出現進展後也改用了Keytruda，導致有一定的交叉影響，但是這一治療優勢仍然十分矚目。除了對生存時間的影響，Keytruda用藥後患者的客觀應答率也顯著高於化療，分別為45% 和28%，相應地，反應持續時間在Keytruda組中未達到，而化療組只有6.3個月。

而在短短不到一個月之後，FDA就批准了Keytruda(pembrolizumab)用於一線治療PD-L1表達水平≥50%且沒有EGFR或ALK基因突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。用法為固定劑量200mg每3周1次，直至疾病進展、出現不可耐受毒性或24個月疾病無進展。

2、肺癌二線治療，PD-L1抑制劑Atezolizumab再傳捷報

PD-L1抑制劑Atezolizumab在肺癌中的第一個三期臨床試驗OAK顯示，Atezolizumab二線用藥對比標準化療多西他賽治療非小細胞肺癌獲得了顯著的生存期獲益。PD-L1抑制劑是從配體的角度，阻斷PD-1與PD-L1的結合，使T細胞恢復活性，從而增強抗腫瘤免疫應答，與PD-1抑制劑相同，PD-L1抑制劑Atezolizumab可能在多種腫瘤類型中發揮作用。

OAK研究納入1225例接受過其他治療的NSCLC患者，根據PD-L1狀態、先前化療方案數量以及組織學將其分層，之後隨機進入Atezolizumab治療或多西他賽治療。

關於850例患者數據的前期分析顯示，不考慮PD-L1表達（包括＜1%）情況下，Atezolizumab較之多西他賽，患者的總生存OS提高了27%。當根據PD-L1表達水平將患者分層後，PD-L1表達最高的患者組，Atezolizumab治療可使患者的OS提高59%。同樣，即使是在PD-L1無表達的患者中，Atezolizumab仍然可使OS顯著提高25%。組織病理學方面，腺癌和非腺癌患者的OS獲益相近。

研究者表示PD-L1抑制劑Atezolizumab為非小細胞肺癌患者帶來了二線治療的新選擇，它的療效是不依賴於腫瘤組織PD-L1的表達狀態。

3、ALK重排肺癌患者的二線治療，色瑞替尼開啟新的治療模式

這個結論根據第一項評估色瑞替尼二線治療優於化療的三期臨床試驗ASCEND-5得出。目前，ALK重排的NSCLC患者一線使用克唑替尼耐葯後的二線治療為化療。

該試驗納入231名曾接受克唑替尼治療的NSCLC患者。患者被按照1:1的比例隨機接受色瑞替尼或化療（培美曲塞或多西他賽），患者由於疾病進展不能繼續化療，轉而使用色瑞替尼。初始研究終點是無進展生存期PFS。

色瑞替尼組中位PFS與化療組相比明顯提高，分別為5.4月和1.6月，且色瑞替尼組總反應率高於化療組，分別為39.1% 和6.9%，但OS沒有提高。這可能是因為化療進展的患者交叉應用色瑞替尼後稀釋了潛在的獲益，但色瑞替尼明顯改善了患者的腫瘤相關癥狀和總體健康狀況。這項研究開啟了克唑替尼治療ALK重排的NSCLC失敗後的一個新的治療模式。

4、KRAS陽性突變的肺癌患者：司美替尼聯合化療未顯示出較優療效

KRAS陽性突變在非小細胞肺癌患者中占很大一部分比例，但至今無有效的靶向治療藥物，之前呼聲很高的MEK 1/2抑制劑司美替尼selumetinib二線治療該類型肺癌的三期臨床研究（SELECT-1）慘遭失敗。該研究在510例KRAS突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展，研究者評估了selumetinib聯合多西他賽化療用於二線治療的療效和安全性。數據顯示，與安慰劑+多西他賽相比，selumetinib聯合多西他賽未能顯著延長無進展生存期（PFS），並且也未能顯著延長總生存期（OS）。

此次ESMO會議披露了該項試驗的臨床數據：兩組患者的PFS分別為3.9個月和2.8個月。但是聯合用藥組患者的客觀反應率更高，為20.1% 與13.7%，相應地，相關副反應發生率也高。

5、阿法替尼與吉非替尼頭對頭比較，第一、二代EGFR靶向藥物療效區分

此次ESMO還公布了一項首個頭對頭比較第二代EGFR靶向藥物阿法替尼與第一代藥物吉非替尼一線治療晚期非小細胞肺癌患者的試驗LUX-Lung 7研究的結果。

阿法替尼組和吉非替尼組的中位無進展生存期PFS分別為11.0個月和10.9個月，二者有顯著統計學差異的。且阿法替尼組PFS的改善隨時間推移更加顯著。治療2年後，阿法替尼組存活且無進展的患者數量是吉非替尼組的2倍以上（18個月：27% 與 15%；24個月：18% 與 8%）。

除了無進展生存期，至治療失敗時間TTF兩組分別為13.7個月和11.5個月，客觀緩解率ORR分別為70和56%。中位生存期OS分別為27.9個月和24.5個月，未達到統計學差異。試驗中觀察到的不良事件（AE）與兩種藥物的已知安全特徵相符，在健康相關生活質量方面二者無顯著差異。

該臨床試驗中有幾個值得關注的亮點：試驗的終點之一至治療失敗時間長於無進展生存期，側面說明阿法替尼具有較好的耐受度和安全性，此外，應用阿法替尼的患者出現副作用後可以調整治療劑量，且不會對療效有顯著影響，該證據進一步增強了臨床醫生使用藥物的信心。

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