饒毅：我國今天的新葯創新超過了1970年代嗎？
摘要：
藥物對人民健康很重要，藥物工業是現代經濟的重要組分。中國的藥物工業尚未趕上人口大國的需求。為了避免對近年國產藥物的宣傳和認知失之偏頗，需要總結經驗、清醒地認識不足、發現真正的潛力，積極尋找未來發展的對策。
撰文 | 饒毅（《知識分子》主編、北京大學講席教授）
責編 | 李曉明
我國今天的新葯創新超過1970年代了嗎？我的回答是：No and Yes。「No」是因為已上市、被廣為宣傳的藥物之創新程度並未明顯超過我國1970年代的水平。「Yes」是因為我國醫藥人才增加、研究和研發條件改善、投資環境改善，在默默推進的研發藥物中，也許有創新程度很高的工作。
藥物原創程度：1920至1980年代可圈可點的例子
中國藥物的現代研究，從學習現代科學的化學、藥學和醫學，引進現代藥物分析、合成，包括分析中草藥化學成分，合成國外發明的重要藥物，如工業化生產抗生素，等等，為我國人民的健康做出了重要貢獻，也建立了我國藥物工業體系。這一過程中，學習、引進和消化為主。對於科學後進的我國，即使沒有原創的藥物，也是必不可少的發展過程，而且是為民造福、令人尊重的工作。
在這一歷程中，也有創造性比較高的工作，這裡列舉我熟悉的幾個為例。
1923年至1925年，陳克恢（1898-1988）在北平協和醫學院工作的兩年期間，發現麻黃素的藥理作用，雖然其化學分子是日本科學家從中藥提取並確定，但陳克恢發現了其正確的藥理作用，直接影響藥物的臨床應用。陳克恢的原創性為全世界藥理學界公認，甚至不亞於他以後在美國禮來藥廠作為主要科學家34年的工作，麻黃素及其衍生物迄今在全世界繼續應用。
陳克恢。來源：《中國科學技術專家傳略：醫學編：藥學卷 （一）》
上海第一醫學院藥理學家張昌紹（1906-1967）以及合作者，1941年至1948年在重慶和上海從中藥常山分離單分子化學分子常山鹼和常山新鹼，具有抗瘧作用，超過同期美國加州理工學院教授的工作，具有無可置疑的原創性。
張昌紹。來源：饒毅科學網博客
1971年，屠呦呦（1930-）和同事們從中藥青蒿分離獲得青蒿素分子，成為新一代的抗瘧藥物，原創性和實用性綜合考慮無疑為中國近代第一。
剛領完諾貝爾獎的屠呦呦，2015年12月10日在斯德哥爾摩。來源：Nobel Media AB 2015，攝影：Pi Frisk
1973年至1979年，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院的張亭棟（1932-）和同事，根據民間偏方，確定砒霜及其化學成分三氧化二砷可以治療急性早幼粒白血病（APL），具有高度的原創性。
張亭棟。黎潤紅供圖
1985年至1988年，上海第二醫學院王振義在缺乏13-順維甲酸的情況下用全反型維甲酸治療APL獲得成功，今天，三氧化二砷和全反型維甲酸為APL治療的標準。王振義的工作建立在國外科學家的基礎上：1977年美國Breitman等、1982年Olsson和Brietman、1983年日本Honma等、美國Koeffler等體外實驗發現維甲酸可以分化APL白細胞；1983年美國Flynn等、1984年瑞典Nilsson、1986年荷蘭Daenen等、1986年美國Fontana等曾分別用13-順維甲酸成功治療APL個例。1987年王振義課題組以黃萌茸為第一作者在《中國醫學雜誌》發表文章。此後法國醫生確認全反型維甲酸作用確實強於13-順維甲酸。王振義等的工作不僅對病人重要，也有一定原創性。
王振義。來源：上海交通大學網站
今天熱門的中國新葯
今天中國熱門的新葯有生物製藥、化學藥物、免疫治療（含藥物和細胞）。
生物製藥在我國近三十年的發展，以山寨和抄襲國外藥物為主。曾出現過北大留美學生從自己老師的公司竊取藥物到中國發財，也有回國任職清華大學的教授，在中國銷售給病人以前和今天國外都不認為有效的分子藥物（中國商品名「恩度」）。
免疫治療的藥物和細胞，依據於同一個原理、同一種作用的抗體或細胞，每個課題組、每個公司可以製造分子中原子排列細節不同的藥物，而專利不予保護，所以哄擁而上，大家競爭。如果有效、如果便宜，對於病人當然有用，但原創程度不是其特點。而日本在1992年發現PD-1，2005年經藥廠努力，2014年上市，是從基礎到臨床一條線連續作戰的結果。
我國今天宣傳最多的兩個化學藥物：江蘇恆瑞的阿帕替尼、浙江貝達的埃克替尼。這些藥物被廠家和「專家」讚譽，甚至當時出場的衛生部長陳竺公開稱之為 「民生領域裡堪比兩彈一星的重大突破」。因此值得分析這兩個化學新葯。
阿帕替尼（apatinib）是美國華人科學家由已有藥物（vatalanib）衍生後合成。江蘇恆瑞支持在我國進行臨床實驗，國內人體實驗號稱看到了作用，得到批准。且不論中國有醫生公開質疑其驗證設計和對結果的理解，而假設其有效，這個分子並非我國發現，是從國外轉到國內，實質也是引進，加上引進後的工作。創新有沒有？有多高？讀者可自行判斷。
美國2004年上市的藥物Erlotinib衍生得到我國的埃克替尼（Icotinib）。兩個藥物的化學結構如圖所示：
它們的化學結構差別不大，而其生物靶點一樣，且藥理作用相同。
2010年代與1970年代的比較
我國還沒有進入世界藥物創新的前列。
現在新葯研發在資源投入和人員參與兩方面，遠優於1970年代。而且確實拿到了可以批准的新葯，不僅降低中國病人的葯價，也支持中國本土藥物工業。
現在對國外專利法理解更多，更有利於保護我國本土企業。在1970年代不可能像今天一樣長出幾百億市值的藥廠，實際上那時發現的葯對於中國藥物工業的成長作用很小，因為那時的中國，不懂的事情很多。
對藥物進行化學結構改造，在1970年代以前就會。學了更多現代化學和藥學，與時俱進後的今天改造和修飾原有藥物的能力高於1970年代。衍生藥物可以合法地作為新葯，但其過程並非一目了然，需要多試，有時需要想法。能夠成功地衍生藥物是值得肯定的成就。我國仿製的時代尚未完成，衍生更有相當時期。只要能為我國病人帶來福利，我國應該支持葯企合法地仿製和衍生，但需要對此保持清醒的認識和給予適度、準確的評價，避免過譽。
有錢的企業買國外藥物到中國來做臨床試驗，是好事還是壞事，目前難以預料。我們都知道，當中國食物藥品監督總局讓中國報批藥物的機構自查資料可靠性的時候，百分之八十左右的申報被自行撤回，也就是說藥廠自己都不覺得可靠。
但是，我國藥物創新到什麼程度了？我國今天上市的化學藥物能否稱為「兩彈一星」？兩彈一星雖然是原理已知、國外已有，但絕大多數國家並不能從原理來製造兩彈一星。兩彈一星研製過程中，我國老一輩科學家和技術人員需要創造性地動腦筋，設計建造都有創新。而改造藥物分子是很多藥廠、實驗室可以做的，工業化生產藥物分子也是我國已經解決很久的問題，在科學和技術各方面都不能比擬兩彈一星的高度。
因此，如果不清醒我們的頭腦，過高估計我國藥物的原創性，不僅影響產業導向、影響病人理解，也可能直接危害生產廠家。實際上，國外的原研藥專利很快到期，葯價將很快下降，而國外新一代作用更強、副作用減小的藥物也很快將上市，我們不能因為自己宣傳而麻木不仁，最後害自己。
之所以有這種過度宣傳，一方面是藥廠需要，另一方面可能是我國新藥專項投入經費後能夠拿出手的成就太少，我國衛計委也急於希望有東西給社會和病人彰顯業績，只好以此作為交差？
中國藥物創新的未來有希望
雖然中國藥物研發不僅與美國有距離，也還不能比肩瑞士這樣的人口小國、藥物研發大國，但我們無需悲觀。
生物醫藥和化學都培養和積累了大批人才是優點，藥物研發投資鏈的建立、投資意向的增加也是優點，有些藥廠、有些機構、有些實驗室不廣為人知的工作中，也不乏默默推進的、重要的、有潛力的、原創性很高的、可能很有效的新葯。
再樂觀一些，國外所謂「十年十億美元一個新葯」（甚至二十到三十億）的神話，也不是完全沒有可能打破。陳克恢、張昌紹、屠呦呦、張亭棟沒一個用了很多錢。國外大藥廠最初也不是靠大量經費成功，而是百年前一些藥廠有很好的團隊。今天的神話與大藥廠高管不思創新、極力避免批評而保住自己職位造成大量失敗有關。這種神話普遍影響中國、是國內不敢創新的一個重要因素。在耗經費特別多的步驟—臨床試驗—我們中國需要切實的改進。目前，我國有臨床試驗能力的單位不多，臨床試驗的質量不高，臨床試驗資料可靠性很有問題。能否借鑒美國國立健康研究院（NIH）所屬臨床試驗中心或其他的模式，提供高質量、降低成本的臨床試驗，解決中國特色的質量問題和全球共有的高成本問題，值得考慮。
如果掌握藥物替代和研發規律，如果依據基礎研究發展而獲得洞察力，如果各方面有擔當，中國也許可能突破這種神話。
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