中科院與復旦大學合作設計出新型強效的HIV-1病毒進入抑制劑

2016年9月26日，《Scientific Reports》在線發表了中科院生物物理研究所張榮光課題組與復旦大學陸路課題組合作的研究論文，題為「Rational improvement of gp41-targeting HIV-1 fusion inhibitors: aninnovatively designed Ile-Asp-Leutail with alternative conformations」。該研究以結構為基礎提出了新的結合靶點，進而設計獲得了新型強效的阻斷HIV-1病毒感染的進入抑制劑，為抗艾滋病的藥物研發提供了新思路。

人類免疫缺陷病毒（HIV）是造成艾滋病（獲得性免疫缺陷綜合症，AIDS）的元兇。由於HIV的變異極其迅速，難以通過特異性疫苗加以預防，因此主要還是通過藥物進行治療，但始終沒有找到高效徹底的治療藥物。HIV的包膜蛋白gp41參與了病毒對宿主細胞的感染過程，被認為是重要的抗HIV藥物設計靶點之一。恩夫韋肽（Enfuvirtide，T20）就是已經成功上市的、以gp41為靶向的進入抑制劑藥物，它通過競爭性的結合gp41上的NHR螺旋結構阻斷病毒和細胞的膜融合，從而抑制了HIV進入細胞的侵染過程。然而，T20和其它類似的HIV-1病毒進入抑制劑都有共同的缺點，就是抑制力弱且容易產生抗藥性。近些年來針對T20藥物的優化設計都局限在已有氨基酸殘基的簡單突變上，改進效果並不理想，無法真正解決問題。

圖示：N36-L6-CP-IDL（左）和N43-L6-CP-IDL（右）的晶體結構，顯示出IDL不同的構象狀態。N36的結構中並沒有IDL的結合靶點，所以IDL呈現標準的螺旋型構象。而N43的結構中包含了完整的IDL結合靶點，所以IDL呈現出伸展彎折的鉤狀結構，更加穩定得結合NHR。

基於gp41蛋白NHR螺旋束的晶體結構，研究人員力圖尋找新的潛在藥物靶點，並成功發現NHR螺旋束的表面存在一個不被T20所覆蓋的疏水溝槽。通過廣泛的篩選和嘗試，我們發現，在傳統進入抑制劑的C末端添加三聯殘基IDL（異亮氨酸-天冬氨酸-亮氨酸）後，該尾部即可形成鉤狀構型，結合到新發現的疏水溝槽內。對改進後的抑制劑進行的HIV病毒進入抑制實驗表明，該新型抑制劑的抑制效果比T20提升了兩個數量級。更重要的是，對於那些已經對T20產生了抗藥性的HIV毒株，我們的新型抑制劑仍有良好的抑制效果。

為了進一步研究IDL尾部的作用機理，研究人員還對抑制劑與NHR形成的六螺旋束結構進行了分子動力學模擬，證實IDL尾部更傾向於形成鉤狀構型。研究人員認為，這一新策略可以廣泛的應用到HIV及其它包膜病毒的進入抑製藥物的開發和優化上，具有重要的應用前景。

中科院生物物理研究所的朱贇副研究員、博士生秦麗麗和復旦大學蘇珊為本文共同第一作者，生物物理研究所的張榮光研究員、葉盛副研究員和復旦大學陸路教授為本文共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、科技部「973」計劃、中科院先導項目等經費的支持。

Sci Rep.2016 Sep 26;6:31983. doi: 10.1038/srep31983.

Rational improvement of gp41-targeting HIV-1 fusion inhibitors: an innovatively designed Ile-Asp-Leu tail withalternative conformations.

Zhu Y1,Su S2,Qin L1,Wang Q2,Shi L1,Ma Z2,Tang J3,Jiang S2,4,Lu L2,Ye S1,Zhang R1,3.

Abstract

Peptides derived from the C-terminal heptad repeat (CHR) of HIV gp41 have been developed as effective fusion inhibitors against HIV-1, but facing the challenges of enhancing potency and stability. Here, we report a rationally designed novel HIV-1 fusion inhibitor derived from CHR-derived peptide (Trp628~Gln653, named CP), but with an innovative Ile-Asp-Leu tail (IDL) that dramatically increased the inhibitory activity by up to 100 folds. We also determined the crystal structures of artificial fusion peptides N36- and N43-L6-CP-IDL. Although the overall structures of both fusionpeptides share the canonical six-helix bundle (6-HB) configuration, their IDL tails adopt two different conformations: a one-turn helix with the N36, and a hook-like structure with the longer N43. Structural comparison showed that the hook-like IDL tail possesses a larger interaction interface with NHR than the helical one. Further molecular dynamics simulations of the two 6-HBs and isolated CP-IDL peptides suggested that hook-like form of IDL tail can be stabilized by its binding to NHR trimer. Therefore, CP-IDL has potential for further development as a new HIV fusion inhibitor, and this strategy could be widely used in developing artificial fusion inhibitors against HIV and other enveloped viruses.

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來源：張榮光課題組

本期編輯：Tony

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