273里挑1，專家解讀為何大隅良典獨得諾貝爾獎？

知識 10-03

?大隅良典（Yoshinori Ohsumi），圖片來自titech.ac.jp

撰文 | 知識分子

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備受關注的2016年諾貝爾獎今天拉開了帷幕，在273位被提名的科學家中，日本科學家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）最後折桂，將今年的諾貝爾生理或醫學獎獨自收入囊中。

其獲獎理由是在細胞自噬領域的傑出貢獻。

大隅良典是第23位出生於日本的諾貝爾獎得主，也是第6位出生於日本的諾貝爾生理或醫學獎得主。大隅良典曾於1974-1977年在洛克菲勒大學（Rockefeller ）大學做博士後。那裡可是細胞生物學的發源地。一共出了4個細胞生物學的Nobel 獎：克勞德(AlbertClaude)，帕拉第(GeorgePalade)和迪夫(Christian de Duve)、岡特·布洛貝爾（GunterBlobe）。他們的學生又在各自自己的地方做出細胞生物學的得獎工作。

?大隅良典的個人簡介

2015年，屠呦呦因發現青蒿素，與愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾和日本科學家大村智共同分享了去年的諾貝爾生理或醫學獎，成為中國大陸第一位獲此殊榮的科學家，令人振奮。目前，華人科學家獲得諾貝爾獎的有李政道、楊振寧、丁肇中、崔琦、朱棣文等人。

什麼是細胞自噬

?細胞自噬簡略圖

自噬（autophagy）這個詞來源於希臘詞語auto（自我）以及Phagein（吃）。所以，自噬表示「將自己吃掉」。1963年，比利時科學家克里斯蒂安·德·迪夫（Christian de Duve，1974年的諾貝爾醫學獎得主）發明了「自噬」一詞。當時研究人員發現細胞能夠將自身成分用膜包起來，形成袋狀囊泡並運送到溶酶體降解掉。由於這個領域的研究一直很困難，人們對這個過程知之甚少，直到1990年代大隅良典用一系列美妙的實驗在釀酒酵母中發現了自噬的關鍵基因。他隨後闡明了酵母中自噬的機制，並展示了在人的細胞中也有相似的複雜機制。

大隅良典的發現引導我們對細胞內容物的回收機制有了新的理解。他的發現為理解自噬在很多生理過程中的重要作用鋪平了道路，比如對飢餓的適應性以及對感染的應答。自噬基因的突變可以導致疾病，自噬過程也參與一些疾病發展比如癌症和神經系統疾病。

?自噬（autophagy）這個詞來源於希臘詞語auto（自我）以及Phagein（吃），所以，自噬表示「將自己吃掉」

細胞自噬的發展歷程

20世紀50年代，科學家觀察到一種新型的細胞器，它含有可消化蛋白質的酶，碳水化合物以及脂質。這種細胞器後來被稱為「溶酶體」，是細胞內生化成分降解的工廠。迪夫因發現溶酶體獲得1974年諾貝爾生理學或醫學獎。

在20世紀60年代，科學家陸陸續續在溶酶體內發現許多細胞成分，甚至是細胞器。因此可以推斷，細胞內擁有一種機制可以將大量的細胞內容物運輸進溶酶體。生化和顯微鏡下觀察的結果也逐漸揭示了一種可將細胞內容物運輸到溶酶體的囊泡。迪夫將這個過程稱為「自噬」，意為「自食」。這些囊泡則稱為自噬體。

?大隅良典曾研究表達自噬蛋白的基因

大隅良典教授在1992年發現，在缺乏營養的情況下，酵母細胞出現了大量的自噬現象，這也是人類首次在酵母中看到自噬現象。大隅良典教授決定進行突變株的篩選，他篩選了上千個酵母的突變株，並在1993年找到了一批和自噬有關的酵母突變體，鑒定了15個和自噬有關的基因。4年後，大隅良典教授的團隊成功克隆出了ATG1基因（即autophagy related gene）。之後，又有30多個ATG基因被人類找到。之後，和自噬有關的信號通路才得以被闡明。

開創性的研究成果

大隅良典在各個研究領域都很活躍，但是自從1988年擁有了自己的實驗室起，他就開始將精力集中在囊泡內蛋白質的降解。這種囊泡與人類細胞的溶酶體相類似。相比人類的細胞，酵母細胞更容易研究，因此常被用做研究人類細胞的模型。特別是在鑒定參與複雜細胞通路的基因上，酵母細胞尤其有用。但是大隅良典面臨一個巨大的挑戰：由於酵母細胞非常小，它們內部的結構在顯微鏡下很難被識別。他並不能確定酵母內是否發生了自噬。大隅良典認為如果他打斷這個過程，自噬小體應在囊泡內累積並在顯微鏡下可見。他在突變的酵母菌株中發現了充滿沒有被降解的自噬小體的囊泡，結果十分驚人。他的實驗證明自噬在酵母中確實存在，而且更重要的是，他發現了一種可以發現參與這一過程的基因的方法。

陳曉偉：實至名歸，但卻應該授予更多的科學家

北京大學分子醫學研究所研究員陳曉偉接受《知識分子》採訪時表示，細胞自噬是一個非常重要的細胞生物學過程，它在各種生物的發育、穩態平衡的保持過程中都起到很大的作用，它的失調也會導致一系列的疾病。大隅良典在這個過程中起到了非常重要的作用，他同時也是最早一批開始研究細胞自噬機理並且發現細胞自噬過程中調節基因的科學家。

陳曉偉還補充到，細胞自噬是非常重要的研究領域，不僅是大隅良典，還有另外幾位科學家在細胞自噬領域的研究也做出了非常重要的貢獻，因此業內的一些人對於2016年的諾貝爾獎僅頒給大隅良典一位科學家還是有些驚訝的。

比如說還有兩位科學家在這個領域也做出了極大的貢獻，其中一位是密歇根大學(University of Michigan)的Daniel Klionsky教授。1996年，Daniel Klionsky在研究蛋白從細胞質到溶酶體的定位過程中，發現這一過程和細胞自嗜用了同樣的基因，進而發現了一系列調節autopahgy的基因。

另外還有一個女性科學家是來自美國西南醫學中心的Beth Levine教授，她可以說是最早將細胞自噬的過程與人類疾病聯繫起來的科學家，她發現了Beclin 1這個抑癌基因是通過調節細胞自噬的過程來實現其功能的。

上述這兩位科學家在發現和研究細胞自噬過程中也起到了非常重要的作用，「所以我覺得這次是 a well deserved recognition, but could be more inclusive」，即此次諾貝爾獎授予大隅良典實至名歸，但卻有更多的科學家應該被獎勵。

張宏：大隅良典得諾獎的一個理由

?左為大隅良典，右為張宏。圖片由張宏提供

中科院生物物理所研究員張宏是研究多細胞生物中自噬作用的機理和調控機制的專家。他與大隅良典在科學上有深入的交流，私下交情也很好。他介紹說，大隅良典在20世紀90年代，利用酵母作為模型研究自噬，做了很多遺傳篩選，找到很多自噬的新基因，使得我們對自噬的分子機制有了更深入的了解。

大隅良典對中國深懷感情，非常積極地推動中日科學的交流。2010年起，大隅良典和張宏聯合發起了中日細胞自噬會。2010年，中日細胞自噬會議在西安第一次舉辦時，張宏本來計劃帶大隅良典參觀陝西博物館，因當地市民舉行抗日遊行，最後不得修改日程。張宏對此感到很抱歉。大隅良典則說，這說明中國和日本需要年輕人、科學界做更加深入的交流。

對於大隅良典因細胞自噬的工作獲得諾貝爾獎，科學界在多年前就進行了預測。有一年，張宏請大隅良典去他的老家黃山待了一周。在聊天的時候，張宏表達了希望先生早些獲得諾獎的心愿。大隅良典回答說，他已經獲得了足夠多的榮譽，但是得諾貝爾獎對他來說，也許可以幫助日本在基礎科學上足夠重視。和中國一樣，日本也是一個有諾貝爾獎情結的國家。大隅良典說，日本在近些年能夠多次出現諾貝爾獎得主，這都歸功於日本在幾十年前對基礎研究的投入，而現在，日本更傾向於重視轉化科學，而不是基礎研究。大隅良典希望自己得諾貝爾獎能夠去倡導日本對基礎研究的重視，張宏說，「這也算是他希望得獎的一個理由吧！」

諾貝爾生理或醫學獎簡介

諾貝爾獎是根據瑞典化學家、發明家阿爾弗雷德·諾貝爾（Alfred Nobel）的遺願於1901年設立，分設生理或醫學獎、物理獎、化學獎、文學獎以及和平獎（經濟學獎於1968年由瑞典銀行增設）。

諾貝爾希望生理或醫學獎將獎勵「那些在生理或醫學領域做出最重要貢獻的科學家」。因此，在生命科學以及醫學領域的科研工作者心目中，擁有崇高的地位，被視為最重要的獎項之一。

在諾貝爾獎的百年歷程中，共有860多名獲獎者，其中女性科學家寥若星辰，只佔5.7%。諾貝爾生理或醫學獎得主為211名，平均年齡為58歲。其中女性科學家只有12名，屠呦呦是其中之一，獲此殊榮尤為榮光。

在諾貝爾生理或醫學獎的百年歷史中，有9次未頒發任何人，不知何故。雖然這個時間段集中在兩次世界大戰間，但諾貝爾獎官方給予的解釋是，「因為前期沒有收到合適的提名者，因而中止接下來的評獎工作」，不可否認的是，兩次世界大戰的確帶來了很大的負面影響。

諾貝爾生理或醫學獎有39次頒發給個人，32次由兩名科學家分享，36次同時授予3名科學家。他們中有合作近40年的老搭檔，也有合作僅僅2年就問鼎諾獎的科學新秀，他們就是DNA雙螺旋結構的發現者：詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克。如今，諾貝爾獎已經超越了國界，成為人類共同矚目的獎項，它被各國人民視為科學進步的風向標。