2016諾貝爾生理學獎：大隅良典，和「吃掉自己」的細胞

知識 10-03

2016年的諾貝爾生理學或醫學獎，頒發給了日本科學家大隅良典，以獎勵他在闡明細胞自噬（Autophagy，或稱自體吞噬）的分子機制和生理功能上的開拓性研究。

大隅良典，1945年生於日本福岡縣，1974年獲東京大學博士學位。在美國紐約洛克菲勒大學度過三年之後，他回到東京大學，並於1988年建立了自己的研究團隊。自2009年至今擔任東京工業大學教授。

太長不看版：

自噬，就是細胞降解回收自己零部件的過程；

這個過程能快速提供能量和材料用於應急；

還能用來對抗病原體、清除受損結構；

自噬機制的受損和帕金森病等老年疾病密切相關；

雖然人們早就知道自噬的存在，但是只有在大隅良典的精巧實驗之後，人們才意識到它的機制、懂得了它的重要性。

2016諾貝爾生理學獎：大隅良典，和「吃掉自己」的細胞

細胞自噬是什麼？

今年的諾貝爾生理學或醫學獎表彰的成就是發現並闡釋了細胞自噬的機理，而細胞自噬過程是細胞成分降解和回收利用的基礎。

自噬（autophagy）一詞來自希臘單詞auto-，意思是「自己的」，以及phagein，意思是「吃」。所以，細胞自噬的意思就是「吃掉自己」。

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這一概念最早提出於20世紀60年代，當時研究者們首次觀察到，細胞會胞內成分包裹在膜中形成囊狀結構，並運輸到一個負責回收利用的小隔間（名叫「溶酶體」）里，從而降解這些成分。研究這種現象困難重重，人們對其一直所知甚少，直到20世紀90年代早期，大隅良典做了一系列精妙的實驗。在實驗中，他利用麵包酵母定位了細胞自噬的關鍵基因。之後，他進一步闡釋了酵母細胞自噬背後的機理，並證明人類細胞也遵循類似的巧妙機制。

大隅良典的發現是人類理解細胞如何循環利用自身物質的典範。他的發現為理解諸多生化過程——例如適應飢餓以及對感染的免疫應答——中細胞自噬的重要性打開了一扇窗。細胞自噬基因突變會導致疾病，在嚴重的疾病包括癌症以及神經系統疾病中都包含了細胞自噬過程。

降解：所有活細胞的核心功能之一

20世紀50年代中期，科學家觀察到細胞里的一個新的專門「小隔間」（這種隔間的學名是細胞器），包含消化蛋白質，碳水化合物和脂質的酶。這個專門隔間被稱作「溶酶體」，相當於降解細胞成分的工作站。比利時科學家克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）在1974年因為溶酶體的發現，被授予諾貝爾生理學或醫學獎。

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克里斯汀·德·迪夫，1974年因發現溶酶體獲得諾貝爾生理學或醫學獎。他也是「自噬」這個詞的命名人。

60年代的新觀察表明，在溶酶體內部有時可以找到大量的細胞內部物質，乃至整個的細胞器。因此，細胞似乎有將大量的物質傳輸進溶酶體的策略。進一步的生化和顯微分析發現，有一種新型的囊泡負責運輸細胞貨物進入溶酶體進行降解（圖1）。發現溶酶體的科學家迪夫，創造了自噬（auotophagy）這個詞來描述這一過程。這種新的囊泡被命名為自噬體。

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圖1：我們的細胞有不同的細胞「小隔間」，承擔不同的作用。溶酶體就是這樣一種隔間，裡面有用於消化細胞內容物的消化酶。人們在細胞內又觀察到了一種新型的囊泡，叫做自噬體。自噬體形成的時候，逐漸吞沒細胞內容物，例如受損的蛋白質和細胞器；然後它與溶酶體相融，其中的內容被降解成更小的物質成分。這一過程為細胞提供了自我更新所需的營養和材料。

在20世紀70年代和80年代，研究人員集中研究闡明用於降解蛋白質的另一個系統，即「蛋白酶體」。在這一研究領域，阿龍·切哈諾沃（Aaron Ciechanover），阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和歐文·羅斯（Irwin Rose）因為「泛素介導的蛋白質降解的發現」被授予2004年諾貝爾化學獎。蛋白酶體降解蛋白質的效率很高，一個個單個降解蛋白質，但這個機制沒有解釋細胞是怎麼解決更大的蛋白質複合物以及破舊的細胞器的。

自噬過程可以提供這個答案嗎？如果可以的話，其中的機制又是什麼樣的呢？

一項突破性的實驗

大隅良典曾經活躍於多個研究領域，但自從1988年建立了自己的實驗室之後，他就主要研究蛋白質在液泡中降解的過程了。

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液泡也是一種細胞器，它在酵母中的地位和人體中溶酶體的地位類似。酵母細胞相對更容易進行研究，因而常被用作人類細胞的模型；尋那些在複雜細胞通路中發揮重要作用的基因時，酵母特別有用。但大隅面臨著一個重大挑戰：酵母細胞很小，在顯微鏡下不容易看清它的內部結構，因此他起初都無法確定自噬現象是否也會發生在酵母細胞中。大隅推論，如果他能在自噬行為發生的時候阻斷液泡中蛋白質分解的過程，那麼自噬體將在液泡中累積，從而在顯微鏡下可見。因此，他培育出因突變而缺乏液泡降解酶的酵母細胞，並通過使細胞飢餓激發自噬。

實驗結果非常驚人！幾個小時內，液泡中就充滿了細小的、未被降解的囊泡（見圖2），這些囊泡就是自噬體。大隅的實驗證明酵母細胞中也存在自噬現象，然而更重要的是，他發現了一種方法，能夠識別和鑒定涉及這些過程的關鍵基因。這是一項重大的突破，大隅在1992年發表了實驗結果。

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圖2:在酵母細胞中（左圖），有一個大型結構叫做液泡，對應哺乳動物細胞中的溶酶體。大隅培養出缺乏液泡降解酶的酵母，當這些酵母細胞飢餓的時候，自噬體就會在液泡中迅速累積（中圖）。他的實驗證明了自噬現象也存在於酵母細胞中。接下來，大隅研究了上千種酵母細胞的突變型（右圖），識別出15種和自噬有關的關鍵基因。

發現自噬基因

大隅良典接著利用了他改造過的酵母菌株——在這些酵母挨餓時，它們的自噬體會積累起來。如果對自噬過程重要的基因被失活，那麼自噬體積累就理應不會發生。大隅良典將酵母細胞暴露在一種能隨機在多個基因里引起突變的藥物中，然後誘導自噬過程。

他的策略奏效了！在他發現酵母自噬一年內，大隅良典就鑒定出了第一批對自噬至關重要的基因。在接下來的眾多巧妙研究中，他對這些基因所編碼的蛋白質的功能進行了研究。

結果顯示，自噬過程是由大量蛋白質和蛋白質複合物所控制的。每種蛋白質負責調控自噬體啟動與形成的不同階段（下圖）。

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自噬——

我們細胞中至關重要的機制

在識別出酵母自噬的機制之後，依然還有一個關鍵問題。其他的生物里有沒有對應的機制來控制自噬過程呢？很快人們發現，我們細胞里也有幾乎一樣的機制在運行。現在我們有了探索人體內細胞自噬所必需的研究工具。

2016諾貝爾生理學獎：大隅良典，和「吃掉自己」的細胞

在大隅良典發現細胞自噬的關鍵機制之後，研究局面豁然開朗，相關論文發表量驟然上升。

由於大隅良典和緊隨他步伐的研究者的工作，我們現在知道細胞自噬控制著許多重要的生理功能，涉及到細胞部件的降解和回收利用。細胞自噬能快速提供燃料供應能量，或者提供材料來更新細胞部件，因此在細胞面對飢餓和其它種類的應激時，它發揮著不可或缺的作用。在遭受感染之後，細胞自噬能消滅入侵的細胞內細菌活病毒。自噬對胚胎髮育和細胞分化也有貢獻。細胞還能利用自噬來消滅受損的蛋白質和細胞器，這個質檢過程對於抵抗衰老帶來的負面影響有舉足輕重的意義。

遭到擾亂的自噬過程與帕金森氏病、2型糖尿病和老年人體內其他疾病都有所關聯。自噬基因的突變可以導致遺傳病，自噬機制受到的擾亂還與癌症有關。目前人們正在進行緊張的研究以開發藥物，能夠在各種疾病中影響自噬機制。

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