關於自噬的那些事，自噬為啥能二度得諾獎？

（專家：廈門大學生命科學學院林聖彩教授和實驗室成員林舒勇副教授、李陽博士後，科普中國微平台原創首發）

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近日因獲得2016年諾貝爾生理學或醫學獎的細胞自噬機制倍受關注。在2012年美國《Science》雜誌曾刊發廈門大學生命科學學院院長林聖彩教授課題組的研究成果——通過一種名為GSK3的激酶活性增高後磷酸化並隨之激活乙醯轉移酶TIP60，進而導致自噬核心機器中的蛋白激酶ULK1的乙醯化水平增強而啟動細胞自噬。該實驗室還於2016年在頂級期刊《Cell》的子刊《Molecular Cell》上發表了自噬通路中的蛋白質激酶ULK1/2對葡萄糖代謝的速率與分流起了重要作用，而這些作用不依賴於自噬的下游過程，首次提出自噬蛋白質機器是通過調控多條代謝通路的活性來維持細胞的代謝平衡。針對大家都好奇的「自噬」概念，小編特別邀請林聖彩院長及其課題組成員進行科普。????

大隅良典(圖片來自網路)

10月3日，2016年諾貝爾生理學或醫學獎在瑞典卡羅林斯卡醫學院頒布揭曉，日本分子細胞生物學家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因其對細胞自噬（Autophagy）的分子機製作出的開創性貢獻獲此殊榮。而早在1974年，首次提出「自噬」這一概念的比利時細胞和生物化學家Christian de Duve就已經因其發現自噬過程涉及的核心細胞器——溶酶體而榮獲諾獎。由此可見細胞自噬這一領域的分量不一般。

今天就讓我給大家科普一下關於自噬的那些事！

01.什麼是自噬?

其實我們中國的先民恐怕早已洞悉了自噬的玄機，繁體的「餓」字的拆解就能很好的解釋了自噬的最初的核心意涵——營養物質缺乏的條件下（餓），細胞選擇吃（食）自己內部的蛋白質和細胞器（我），這與Christian de Duve在1963年提出的autophagy（auto：我； phagy：食）一詞有異曲同工之妙。通過吞噬細胞自身的細胞器或蛋白並在溶酶體中進行降解，從而使構成各類細胞內組分的小分子物質得到回收再利用對於維持細胞內部的能量代謝平衡及細胞的生存都有著至關重要的意義。

自噬分三種

細胞的自噬作用根據自噬所吞噬的對象和運輸被吞噬物的方式的不同，自噬可以在廣義上分成三種類型：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侶介導的自噬 （Chaperone-mediated autophagy）。巨自噬是目前被研究得最多的自噬過程，它最主要的特徵是在細胞質中會形成一個可以包裹各種細胞器及其他胞漿內物質的雙層膜結構，即自噬小體（autophagosome）；接著，自噬小體會與溶酶體相融合，形成自噬溶酶體從而將原先包裹在自噬小體中的物質降解回收。巨自噬也被認為是最經常和最主要發生的一種自噬形式，因此在很多文獻里，巨自噬就被簡化稱為自噬。

正如上面所提到的，自噬過程實際上是物質再回收的過程。顯而易見，這對於細胞有多個好處：首先，通過自噬，細胞可以將那些多餘的或已經損壞的細胞質內的成分及時地被清除掉；其次，通過溶酶體的降解作用，那些構成細胞質內的大分子物質又可以轉變成最基本的小分子底物，滿足細胞在不利環境中對於能量與合成材料的基本需求。與自噬的功能相對應的是，在營養物質充足的情況下，自噬過程是比較微弱的。但是，在很多內外刺激條件下，例如，葡萄糖、氨基酸和生長因子的缺乏，氧氣的缺乏，DNA的損傷，病原蟲的侵染，細胞氧化還原狀態的破壞等，自噬過程就會被迅速地激活。由於各種刺激都有其各自的特點，細胞內有著很多信號轉導網路來整合細胞內外的刺激信號，從而精確地控制自噬的發生方式與發生強度。

從六十年代Christian de Duve提出自噬這一概念開始，長久以來由於不了解這一過程相關的具體基因，這一領域的研究進展非常緩慢。而近三十年間，得益於上世紀九十年代大隅良典通過篩選上千株釀酒酵母后發現的十幾個自噬相關基因（autophagy-related genes,ATG），自噬的研究獲得了迅猛的發展。以這些自噬核心基因為基石，自噬的發生和調控的分子機制的研究才得以迅速地開展，各種基因敲除或突變動物模型才得以構建，從而揭示出自噬在生理和病理過程中不勝枚舉的關鍵作用和意義。

02.自噬的生理功能

在生理功能上，通過分析各種自噬相關基因缺陷小鼠的表型，越來越多的證據顯示，自噬過程在動物體的生長、發育、生存與衰老等方面均發揮著十分重要的作用。自噬最經典生理功能之一是在胚胎髮育早期著床過程時。在沒有受精的卵細胞中，自噬的活性是很低的，但是在卵細胞受精後，自噬活性便在細胞中出現了顯著的提升並一直維持到受精卵著床。而無法進行自噬的受精卵的發育會被阻滯在4細胞到8細胞階段。這種現象可能與受精在發育早期無法從環境中吸收營養，而只有在著床之後，才能從母體中獲得營養有關。

此外，也有研究表明，自噬也參與了發育過程中受精卵的父系線粒體消失、脂肪細胞分化成熟以及機體衰老的過程。

03.輸入自噬機制與人類疾病有什麼關係

通過對人群和小鼠模型的大量研究，人們發現自噬與神經退行性疾病、二型糖尿病、脂肪肝、病原菌感染相關疾病甚至腫瘤等人類高發病息息相關。這可能與自噬的啟動能清除錯誤摺疊的蛋白質、受損的細胞器和侵入細胞內的病原微生物等功能有關。以神經退行性疾病為例，隨著年齡增長，神經元對蛋白的錯誤摺疊和以線粒體為代表的細胞器損傷愈發敏感，需要完備的自噬過程來應對這些挑戰。自噬的失效就很可能導致神經元的損傷甚至死亡。實際上，在包括老年痴呆症、帕金森氏症和漸凍人症的不同年齡層的患者身上都檢測出了高頻率的與自噬相關基因的突變，提示了自噬對於維持神經元健康的重要作用。又如腫瘤，數個自噬核心基因缺失的小鼠品系均自發產生了腫瘤，這表明自噬可能抑制了腫瘤的發生。然而，在某些情況下，由於瘋狂生長的癌細胞對營養物質的極度依賴，自噬又扮演了維持腫瘤的生長與增殖的角色。比如，有研究表明在胰腺癌細胞中，抑制了自噬過程後，胰腺癌細胞的生長與增殖反而出現了大幅度的削弱。目前，基於自噬調控的分子機制而開發的自噬激活或抑制劑正在大量用於檢視自噬調控作為這些疾病的預防和治療的靶點的可行性。

結束語:儘管目前尚未明確的關於自噬的生物學問題還大量存在，但是大隅良典的開創性工作使得人們對於自噬的調控方式及其生理病理意義的認識得以迅猛發展。可以預期不久的將來，以自噬調控為靶點的手段將真正運用於人類疾病的預防和治療，造福於人類。

編輯：何鄭燕、趙翠

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