……等等，怎麼這葯里還有鹽酸？

鹽酸在藥物里到底起什麼作用？

知乎用戶，Pharmaceutical materials science and engineering

鹽酸 XXX 的藥物非常常見，隨手在馬丁代爾大藥典搜一下（hydrochloride），非常多啊（625 種），考慮到有時候僅有 Cl 離子的時候，中文裡面還是翻譯為鹽酸 XXX，（搜素 chloride）會有 691 種。你去搜索中國藥典的網路版本時往往會提示你符合要求的太多了，無法顯示，所以去買葯的時候往往發現包裝盒上面很多鹽酸 XXX 藥物。

我來解釋下鹽酸為什麼加入到藥物中，將藥物製成鹽酸鹽，在藥學領域被稱為「成鹽」， 即兩種離子狀態的分子通過離子鍵結合在一起，他往往能夠極大程度的改變藥物的物理化學性質。

Changing the salt, changing the drug

改變鹽型，改變藥物

1. 生物活性：主要考慮的是藥物代謝動力學（藥物吸收的程度和速度）和毒性，因為在藥物篩選階段最重要的是確定哪種化合物有效，不存在吸收的問題，毒性的考察也很少。但在藥物的開發階段，藥物的吸收就成為重要的影響因素了。

由於藥物的鹽酸鹽往往是各種鹽中溶解度很高的，氯離子往往完全沒有毒性（釋放速度太快當然也是會超過中毒劑量的，所以其實也不是越高越快越好的），因此常常被選中，特別針對於溶解度低的藥物。成鹽後還能改變藥物分子的微環境，使得藥物溶出改變。但成鹽後遠沒有只是簡單提高溶解度那麼簡單，成鹽後溶解過程複雜了許多，並且你也不知道到底哪個鹽的溶解度最高，生物活性最高（預測各種鹽的溶解度差異還是很難的）。

下圖來自諾華的 Wei-qin Tong 老師在 Utah 大學的 PPT。適合藥學專業人士閱讀。

鹼性藥物的鹽（假設這個就是硫酸鹽）服下後到達胃部（pH 1-3，酸性）後，溶解一部分這部分在胃部吸收一部分後續在小腸繼續吸收。有部分藥物能夠和胃酸結合後生成鹽酸 XXX，在酸性環境下，沉澱出來了，圖中還有另外的可能是生成的這些鹽酸鹽包裹了硫酸鹽藥物分子，但到了小腸（pH 5-7 ，中性）中又轉化為藥物分子自身，之後被吸收了。這一過程明顯受許多因素影響（胃排空時間，胃內的 pH 等）。

多謝 @丁吉陽提醒，我正好補充下鹽酸鹽常見的溶解度的曲線，只有在小於 pHmax 才能測得鹽酸鹽的溶解度，當 pH 較大時，你測得僅是鹼性藥物的溶解度，當然就很小了。

另外在這一圖中也展示了不同的鹽常常有不同的 pHmax 的溶解度，這也預示著你想要區分他們只能在酸性環境中區分他們的溶解度，簡單補充到這裡。

2. 物理化學穩定性，有些藥物自身的熔點很低，成為鹽之後，它的熔點會升高，這樣穩定性就會變好（常溫下降解速度下降，雜質的量就能夠減少）。另外物理穩定性也是很好玩的方面，有些藥物在固體情況下會隨著周圍的環境發生相互轉化，極端的是例子，同樣是碳，既可以是最硬的金剛石，還可以是超軟的石墨（多晶型現象）。藥物也會有這樣的轉變，藥物生產過程中的溫度、濕度、操作條件，甚至偶爾的雜質都會引起藥物分子的排布發生巨大變化，即發生了晶型的轉變，而不同晶型間的生物活性會存在差異，常常被舉例的就是 Ritonavir 的例子[1]（知道的請跳過）。1995 年的 Abbott Laboratories（雅培，多數人都是因為奶粉認識的吧）上市的藥物，但上市之後的 1998 年發現工廠里突然沒了原來的藥物的晶型，藥物變成了新的晶型！用於檢測質量的溶出實驗大量失敗，只好把藥品全部召回，等待解決問題後再上市，據稱損失了 2 億 dollar（不僅錯失了市場，還包括巨大的聲譽損失）。但仔細看看鹽的多晶型報道就很少，不過鹽也有鹽的問題，往往在高濕度下潮解 (吸濕性 hygroscopicity) [2]

3. 易於放大生產，這點我想鹽酸鹽最佔優勢，鹽酸又便宜又方便，做起來最簡單，加進去就好。但有時候一些鹽酸鹽可能制不出來，可以通過改變溶劑的方法製備，有興趣可以讀讀我們組的文章[3]

[1].Chemburkar S R, Bauer J, Deming K, et al. Dealing with the impact of ritonavir polymorphs on the late stages of bulk drug process development[J]. Organic Process Research & Development, 2000, 4(5): 413-417.

[2] Korn C, Balbach S. Compound selection for development–Is salt formation the ultimate answer? Experiences with an extended concept of the 「100mg approach」[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2014, 57: 257-263.

[3]. Perumalla S R, Sun C C. Confused HCl: hydrogen chloride or hydrochloric acid?[J]. Chemistry-A European Journal, 2012, 18(21): 6462-6464.

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