國內首篇對肺癌患者術前術後ctDNA檢測的報道

聖谷同創與北京301醫院合作在國際學術前沿期刊《Scientific Reports》上發表文章《Circulating Tumor DNA Detection in Lung Cancer Patients before and after Surgery》，這是國內首篇對肺癌患者術前術後ctDNA檢測的報道，揭示了基於二代測序平台的ctDNA檢測技術在早期非小細胞肺癌患者評價中的巨大應用潛力。

概述

傳統的腫瘤蛋白標記物由於缺乏敏感性和特異性，不能很好的反映腫瘤負荷。外周血中ctDNA可反映腫瘤基因突變信息，在早期和晚期腫瘤患者中都有報道，ctDNA的改變對腫瘤的診治和療效監測具有很大價值，加之能重複採樣，比組織活檢更適合用來對患者進行全程療效評估及疾病進展提示。

文章亮點

· 本研究41例樣本中，30例為早期（Ⅰ-Ⅱ期）非小細胞肺癌患者，通過對比血漿ctDNA與組織tDNA，得到一致性80.0%，敏感性75%，特異性90%，這是目前早期腫瘤ctDNA研究中最好的一致性結果；

·41例患者中，術後有91.7%的突變出現了突變丰度的顯著下降，驗證了ctDNA丰度可以作為手術監測指標，並且有極高的敏感性；

·與6種常用腫瘤標記物對比，ctDNA具有更高的檢出率和陽性預測值。

意義

相比常規腫瘤標記物，ctDNA可直接反應腫瘤負荷，並可獨立作為非小細胞肺癌的分子標記物，ctDNA丰度較高的病人提示對治療療效不佳或者更差的生存率。ctDNA更適合用來對腫瘤患者進行全程化管理。

方案設計

·樣品採集：術前13-0天（平均3.9天）外周血、手術組織和術後2-10天（平均5.1天）外周血

·患者選擇：30例Ⅰ-Ⅱ期和11例Ⅲ-Ⅳ期非小細胞肺癌患者

·檢測方案：聖谷同創CA50 panel，包含了50個與腫瘤用藥、致癌基因通路及腫瘤檢測相關基因的2856個熱點突變

·檢測平台：Ion Torrent Proton

·測序深度：>10000x

研究結果

·41例非小細胞肺癌患者術前術後血液樣本使用聖谷CA50panel測序。結果顯示， 27對樣本中檢測到1個或者多個突變。在驅動基因EGFR、KRAS、TP53、BRAF、PIK3CA和ERBB2中檢測到tDNA和/或ctDNA突變36個。其中大多數（26/36；72.2%）突變為SNVs，其它的突變為插入或缺失（indels）（1/36和9/36）。

圖1 患者臨床基本信息及血漿ctDNA和組織tDNA突變情況

·檢測到30例早期（Ⅰ-Ⅱ期）非小細胞肺癌患者血漿ctDNA的常見驅動突變，並且與組織tDNA高度一致。其中，一致性為80.0%，敏感性為75%，特異性90%，陽性預測值93.8%。這是目前早期腫瘤ctDNA研究最好的一致性結果。

圖2 早期血漿ctDNA與組織tDNA一致性分析

·在術前檢測到24個突變中，術後有91.7%的突變位點的突變丰度出現了顯著下降。其中，1a期和1b期癌症患者血漿ctDNA突變丰度在術後下降最多，而相對較晚期（2a和3a期）的腫瘤患者血漿ctDNA突變丰度下降較少。這證實了ctDNA能夠實時敏感地反應患者的腫瘤基因突變信息和腫瘤負荷，並且可用於檢測腫瘤患者術後微小病灶殘留，評估腫瘤複發風險。

圖3 術前術後血漿ctDNA突變丰度比較

·對比ctDNA與6個腫瘤標誌物（CA125, CA19-9, CYFRA21-1, CEA,NSE、 SCC）陽性檢出率。結果顯示，34例血漿樣本中， 13例CYFRA21-1陽性，6例NSE或CEA陽性，5例SCC、CA19-9、CA125陽性以及2例CA19-9和CA125均為陽性。相較而言，34例的血漿樣本中18例檢測到ctDNA陽性。ctDNA比6種常見腫瘤標誌物具有更高的檢出率。

圖4 ctDNA與腫瘤標誌物陽性檢出率對比

討論

·在該項前瞻性的研究，ctDNA具有較好的一致性和更高的陽性預測值，提示血漿ctDNA可能是監測腫瘤更好的分子標記物；

·該研究中有91.7%的突變在術後出現了突變丰度的顯著下降，這種現象在術後兩天就能觀察到，並且術後2-4天與術後5-8天的患者血漿ctDNA突變丰度中位數沒有顯著差異。多數病人出現術後cfDNA濃度上升，可能是由於手術創傷導致cfDNA片段從健康細胞中釋放到血液中；

·有些突變在血漿ctDNA中檢測到而在tDNA中沒有。這樣的情況預測可能出現在轉移的腫瘤患者中，ctDNA可能來自第二腫瘤，因此有不同的突變信息。本研究對該種情況未做詳細分析。

該研究取得的突破性成果，得益於聖谷同創的多項ctDNA專利技術，攻克了DNA提取、建庫及生物信息分析方面的多個技術難點，確保了結果的準確性。該成果進一步奠定了聖谷同創在液體活檢領域的領先地位。

北京聖谷同創科技發展有限公司是一家集醫學體外診斷試劑、儀器研發、生產、銷售，臨床醫學檢測服務和醫學大數據四位一體，提供腫瘤精準醫學診斷、血液病及藥物基因組學個體化治療指導、遺傳性疾病分子診斷和生殖健康診斷的生物高科技集團公司，下設北京聖谷智匯醫學檢驗所（提供醫學特檢服務）、遼寧科俊生物有限公司（體外診斷試劑研發、生產）、北京聖谷同創醫療設備有限公司（高通量測序儀研發、生產）等全資子公司。目前已與全國100餘家三甲醫院建立了良好的合作關係，並與全國30餘家醫院建立了聯合分子特檢實驗室。

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