華裔科學家諾獎級成果被搶發，科研競速賽不相信眼淚
近幾十年來神經科學領域最大的技術成就，被許多科學家認為是註定會得諾貝爾獎的工作。然而最先開創光遺傳學的華裔科學家潘卓華卻依然籍籍無名——他沒有輸在實驗室，卻輸在殘酷的科研競速賽上。
來源 STAT
撰文 Anna Vlasits
翻譯 易家成
審校 張士超
光敏感神經元技術可能會推動醫學領域的革命性進展。這項技術名叫「光遺傳學」，是近幾十年來神經科學領域最大的技術成就。它有望用於治療失明、帕金森症以及緩解慢性疼痛。此外，它還將廣泛用於實驗室中研究動物大腦的工作，讓科學家們更深入地理解睡眠、成癮和感知等行為。
因此，斯坦福大學的 Karl Deisseroth 和麻省理工的 Ed Boyden 因發明光遺傳學技術而成為學界明星，也就不足為奇了。兩人近年來拿資助和獎金可謂拿到手軟，他們的實驗室盡收高端設備和頂尖學生，並且得到了舉世的稱讚與榮譽，連諾貝爾獎也幾乎已成囊中之物。
這個美好的故事卻暗藏隱情：也許華裔科學家潘卓華才是開創光遺傳學技術的第一人。
然而，連很多神經學家也沒有聽說過潘卓華這個人。
潘卓華在底特律韋恩州立大學的實驗室。SEAN PROCTOR FOR STAT
光遺傳學的競賽
潘卓華，60 歲，視覺科學家，就職於美國底特律的韋恩州立大學。他在中國開始了自己的研究生涯，自上世紀80年代赴美攻讀博士起就一直旅居美國。他寬闊的鼻樑上戴著金絲邊眼鏡，臉上常露笑意。在同事眼裡，他是一位純粹的科學家：謙虛、專註且謹慎。
治癒失明的渴望激勵著潘卓華的工作。在本世紀初，他就設想出一種讓盲人恢復視力的治療方法——將光敏蛋白導入眼中，通過使其他細胞對光敏感來彌補視桿細胞和視錐細胞的死亡。
向神經細胞中導入把光轉換為電信號的蛋白，這就是光遺傳學想法的雛形。這樣一來科學家就可以通過光遠程刺激神經元控制大腦迴路。之前有人做過神經元光敏實驗，但由於缺少合適的光敏蛋白而功虧一簣。
2003年，隨著關於光敏通道蛋白（下文簡稱 ChR）研究的發表，該方法有了轉機。
ChR 是綠藻中發現的一種蛋白質，它通過控制離子進入細胞來回應光信號，從而幫助藻類尋找陽光。
「那是我生命中最激動人心的事情之一，」潘卓華說，「我當時想，這不就是我們要找的分子，不就是我們要找的光感測器嗎！」
他開始嘗試著讓培養皿內的神經節細胞（我們眼球中直接連接大腦的神經元）表達 ChR，直到2004年2月，這些細胞終於表現出光響應的電活性。潘卓華欣喜若狂，他向美國國立衛生研究院（NIH）申請了一筆資助。NIH 撥給他30萬美元經費，並稱其工作是「一項相當超前、高度創新、探索未知領域的研究」。
含有 ChR 的盲鼠視網膜側視圖。底部的圓形結構是神經元的細胞體。ZHUO-HUA PAN
鼠視網膜的特寫，展現帶有 ChR 和綠色熒光蛋白的神經元。ZHUO-HUA PAN
然而彼時的潘卓華還沒有意識到自己已進入一場分秒必爭的競速賽中，世界各地的研究團隊都在試圖將 ChR 導入神經元。
當時Deisseroth 和 Boyden 都在斯坦福大學，Deisseroth 正在做博後而 Boyden 還在讀研。此外至少還有兩批人馬參與了這場爭分奪秒的比賽，分別是美國凱斯西儲大學的 Stefan Herlitze 與 Lynn Landmesser 團隊以及日本東北大學的 Hiromu Yawo 團隊。
當然，嘗試用光控制神經元的科學家可不只他們幾個。2004年，Gero Miesenbock 和 Richard Kramer 已經發表了用其他更複雜的分子實現這一目的的論文。不過 ChR 才是為這個領域帶來革命性變化的工具。
斯坦福的團隊早就動過用光控制神經元的念頭。他們也注意到了那篇發現 ChR 的論文。2004年3月，Deisseroth 聯繫到該論文的作者 Georg Nagel （在潘卓華首次成功將 ChR 導入神經元的一個月之後），並從後者處拿到 ChR 的 DNA。同年8月，Boyden 對培養皿中的腦神經元進行光刺激，並且記錄下了 ChR 反饋的電活動。
早在六個月前，潘卓華就已經用視網膜神經元進行了同樣的實驗，但他的工作被搶發了。
「我們實在不太走運」
Boyden 現已是 MIT 的教授，STAT 告知他潘卓華率先完成這項實驗時，他頗感驚訝。
「挺有意思哈。我還不知道有這麼回事。」Boyden 說。
Boyden 表示，科學家們進行各自的研究，有時會採取合作的方式，有時則分頭開展，發生你追我趕互相爭搶的情況。「有新發現的時候學界怎麼評判功績？這個問題還蠻有趣的。總會有有意或無意的協作存在。」
斯坦福新聞辦公室稱 Deisseroth 無暇接受採訪。對於 STAT 提出的問題，發言人 Bruce Goldman 表示，潘卓華的研究與光遺傳學的應用還相差甚遠，而 Deisseroth 博士2005年發表的那篇被廣泛引用的論文才打開精細神經科學的新世界大門。
潘卓華說，數年前他或許曾向 Boyden 提及過自己實驗的時機掌控，但他也表示：「我不想就此問題談論太多，免得讓人不舒服。」
這種態度符合潘卓華一貫的作風——勤奮、內斂、不願成為焦點。韋恩州立大學是一所小型大學，在科研界名聲不顯。潘卓華在一所州立學校攻讀博士，然後數十年從事著默默無聞的研究。也許正是這些因素導致了接下來發生的事：他想要向世人宣告自己的重大進展時，卻沒能得到應有的關注。
潘卓華實驗室里的人眼模型。SEAN PROCTOR FOR STAT
2004年夏天，潘卓華一直在探索將 ChR 蛋白在導入活體眼球的方法。最後他選擇用病毒感染眼球的細胞，以此導入ChR 的 DNA。他在薩魯斯大學的同事 Alexander Dizhoor 教授改造了 ChR 的 DNA，引入綠色熒光蛋白示蹤。
2004年7月，潘卓華用病毒感染了第一隻老鼠，大約五周之後觀察其視網膜，呈現在他眼前的是一片綠色的海洋——視網膜上成千上萬的神經節細胞都擁有帶綠色熒光的 ChR。他向這些細胞中植入監測電極，然後進行光照，細胞反饋了一陣電活動—— ChR 起作用了。雖然這只是第一步，但卻是革命性的一大步，它預示著潘卓華的方法也許能讓盲人重見光明。
潘卓華說：「真是天公作美。」
根據潘卓華向 STAT 展示的投稿信，他與 Dizhoor 就這項工作寫了一篇論文並於2004年11月25日投到了 Nature。後來根據 Nature 編輯的建議，他們改投到專業性更強的期刊 Nature Neuroscience 上，卻遭到拒稿。次年年初，潘卓華又將論文投到 Journal of Neuroscience，經評審後再次被拒。
心灰意冷的潘卓華開始對論文進行修改，並於2005年5月來到佛羅里達州的羅德岱堡參加視覺和眼科學研究協會（Association for Research in Vision and Opthamology）的會議。會上他介紹了自己在神經元中使用 ChR 的工作。這場報告只用了15分鐘，卻可能是其發明時間表中最明確的聲明。
這次聲明意義重大，因為幾個月後，也就是2005年8月，Nature Neuroscience 刊載了一篇關於用 ChR 讓神經元對光敏感的論文。這篇論文的作者正是 Edward Boyden 和 Karl Deisseroth。
潘卓華從發給他論文的同事那裡得知了這個消息。「糟糕，糟糕透了。」潘卓華頓了頓說：「我們實在不太走運。」
輝煌與冷遇
Deisseroth 和 Boyden 的論文與潘卓華的論文有些許不同。他們簡單地證明了可以用 ChR 控制培養皿中神經元的活動；而潘卓華則等到活體動物實驗成功後才發表。而且 Deisseroth 和 Boyden 展示了極其精確的時間控制，開燈時間僅為1毫秒。但他們的成就大體相同：利用 ChR 成功地讓培養皿中的神經元響應光照。
斯坦福團隊的論文一段時間後才開始變熱，不過的確成了大熱之作。這項工作讓 Deisseroth 和 Boyden 的科研生涯一飛衝天，兩人的團隊得到了大筆的科研經費（Deisseroth 在斯坦福，Boyden 在 MIT），也因此招到了許多天資聰穎的學生。2007年，紐約時報開始報道 Deisseroth 在光遺傳學領域的突破性進展，這篇論文的引用量也開始爆炸式增長。
MIT 媒體實驗室的 Ed Boyden。KEITH BEDFORD/THE BOSTON GLOBE
直到2006年4月，潘卓華終於在 Neuron 上發表了自己的論文，卻遭受冷遇。加州大學伯克利分校同樣研究視覺的神經科學家 Richard Kramer 回憶道：「這項工作沒什麼創新性，給人的感覺就是『看吧，既然可以把 ChR 導入大腦神經元，當然也可以導入視網膜的神經元。』這很了不起嗎？並不。」
短短几個月之差，一切都不同了。
潘卓華實驗室培育細菌的培養皿和解剖工具。SEAN PROCTOR FOR STAT
為什麼潘卓華的論文沒能最先發表呢？他或許永遠也不會知道答案。在 Boyden的論文出來之後，潘卓華寫信給 Nature Neuroscience 質疑為什麼自己的論文遭拒， Boyden 的卻發表了。
編輯回復說，兩篇論文有相似之處，Boyden 等人是將成果作為一項新技術而非科學發現提出的。潘卓華的論文看上去過於狹隘，僅僅關注用 ChR 恢復視覺，而 Boyden 的文章則眼界開闊，他提出 ChR 是能夠在神經科學領域廣泛運用的工具。
其他研究者向 Journal of Neuroscience 遞交的審稿意見，為了解人們如何看待潘卓華的論文提供了更多的線索。有一位審稿人很欣賞這篇論文，只提出了少量修改意見。另一位則寫了一大段話表示這項研究「野心太大」、「非常初級」並總結道：「沒有什麼能吸引大多數神經科學家的亮點」。
事後，潘卓華論文的共同作者 Dizhoor 看到這條評論不禁呵呵。2006年，審稿人最終允許潘卓華論文的擴充版小修後發表。
但這並沒有讓潘卓華晉陞為光遺傳學大牛。在這場論文發表的盛宴中，他姍姍來遲，之前已經有三個團隊發表了關於 ChR 的工作。他沒能分享到 Deisseroth 與 Boyden 近來收穫的兩項大獎，即2013年的 The Brain Prize（光遺傳學的6位發明者共享100萬歐元）與2015年的 The Breakthrough Prize（Boyden 和 Deisseroth 每人300萬美元）。
自2005年起，Deisseroth 已經憑藉光遺傳學方面的工作從 NIH 拿到了超過1800萬美元的資助，而 Boyden 得到的資助超過1000萬美元。他們還通過其他項目為自己的實驗室帶來額外的基金資助。Boyden 是一位高產的演講者，多次登台 TED；Deisseroth 則在2015年接受了 The New Yorker 雜誌的深度採訪。
Karl Deisseroth 於加利福尼亞州芒廷維尤城接受2016年生命科學突破獎。STEVE JENNINGS/GETTY IMAGES FOR BREAKTHROUGH PRIZE
相比之下，潘卓華過去十年間總共也只得到大約300萬美元和一項 NIH 的資助，堪堪能讓研究項目繼續下去。相關的大多數榮譽只是來自韋恩州立大學。根據其個人主頁的介紹，他被邀請做過幾次報告，最近一次是俄羅斯的一個技術展。
潘卓華在韋恩州立大學的實驗室中，這裡是他一直研究 ChR 的地方。SEAN PROCTOR FOR STAT
殘酷的遊戲規則
這個故事引出了一個問題：在科研領域，究竟怎樣才算髮明。近年來，隨著研究日益全球化、生物技術與醫學發現的獎項日益豐厚，這個問題一直困擾著科學家們——包括曠日持久的 CRISPR 專利之爭。
至於答案，需要具體問題具體分析。
學術界一般認為第一個發表相關論文的科學家即為技術的發現者或發明者。但這個標準也可能出現問題，潘卓華的遭遇就是極好的例證。最近發表在 eLife 的一篇文章中，生物學家 Ronald Vale 和 Anthony Hyman 指出「論文投遞和發表之間的間隔可能長達幾周，有些甚至超過兩年。期刊延緩了知識從一位科學家向整個科學界的傳播的過程，也會產生不公。」
而且，審稿人可能會對熟悉的作者或知名機構有一定偏向性。隱去作者姓名的盲審可以弱化這種影響，不過也有不少科學家對此存疑，因為研究成果往往在之前的一些會議上就討論過了。
Vale 和 Hyman 主張科學家們在向期刊投稿之前，將論文公布到 bioRxiv 之類的「預印本網站」上。如果這樣的網站在2004年就得到廣泛應用，潘卓華就可以在那上面公布自己被拒稿的成果，聲明自己對技術的發明權。
然而，那是否意味著他將出現在諾貝爾獎得主的名單上呢，這也很難說。Kramer 認為，即便潘卓華將論文發表在 bioRxiv 上，他大概仍舊會被諾獎拒之門外，因為這樣的發表沒有經過同行評審。而這一點恰恰是光遺傳學發明者能否奪得諾獎的關鍵。法律體系的運行並不完全遵照學術界的規則。一位美國律師協會專利法方向的專家表示，在本世紀之初，為了證明專利的優先權，一般你得說明什麼時候你真正設想出了該發明——即腦中的靈光一閃，「啊哈，有了！」以及什麼時候將發明付諸實踐——即真正完成並證實了自己的設想。
基於這些標準，新發現誕生於在實驗室中被證實的那一刻，這個時間點甚至比向預印本網站投稿還要早。
接下來是公眾的評判。科學家們逐漸成為公眾人物，開始玩 Twitter、上深夜脫口秀節目。
哈佛醫學院的教授 Richard Masland 擁有失明基因療法的多項專利，他說：「與之前相比，現在科研質量的評判受到非科學因素的影響更大。」
也許身處韋恩州立大學使得潘卓華並沒有發表大熱論文所需的資源。從事高水平研究是存在實際成本的。還有，頂級大學的資深研究者往往會指導年輕教授，閱讀他們的工作並幫助他們提高水平。
潘卓華認為，這種現狀會讓他在與知名研究機構（如麻省理工或斯坦福）的科學家的競爭中處於劣勢。不過他也說：「當然，我並沒有確鑿證據。」為人低調、英語又非母語的潘卓華很難像 Boyden 和 Deisseroth 那樣提高自己的知名度。
加州大學伯克利分校的視覺研究者 Kramer 說：「他很少像這個領域的其他人那樣演講、上節目。然而走出實驗室、自我推銷恰恰是科研競賽中的一個重要環節。」ChR 研究先驅之一的凱斯西儲大學教授 Landmesser 說：「我認為存在這樣一種傾向，誰先走出去，誰就能得到更多關注。」
也許，拍一段大學宣傳短片就能引發全國性的新聞，大家在提名大獎候選人、拍電視節目時就會先想到你，不知何時你就被冠以「發明者」的頭銜，谷歌搜索「誰發明了光遺傳學技術？」也會自動彈出你的名字。
潘卓華實驗室中的一塊黑板和玻璃器材幹燥架。他已經利用ChR幫助盲鼠復明。SEAN PROCTOR FOR STAT
最終，潘卓華和 Boyden、Deisseroth 的團隊的成果都拿到了專利。
潘卓華2005年5月的講座一度威脅到 Boyden 與 Deisseroth 的專利——由於潘卓華的摘要比他們早了一年多發表，美國專利局多次拒絕了他們的申請。
最後，Deisseroth 和 Boyden 簽署了一份文件，聲明他們在潘卓華的會議摘要發表之前就已經發明了在實驗室中使用 ChR 的方法。相關的專利到2016年3月才獲批，距離當初提交申請已將近十年。
現在，Deisseroth 是 Circuit Therapeutics 公司的聯合創始人兼科學顧問。這家公司主要研究基於光遺傳學的療法，其技術應該正是來源於 Deisseroth 申請的專利。（Circuit Therapeutics 公司拒絕就其知識產權許可的詳情發表評論。）
潘卓華也拿到了一項用 ChR 恢複眼球視力的專利。他的專利得到了 RetroSense 的許可，還獲得了2015年天使投資協會（Angel Capital Association）的獎項。Retrosense 今年啟動了用基因療法將藻蛋白導入盲人眼球的臨床實驗，其 CEO 還順便向 STAT 提到了潘卓華在光遺傳學技術發明過程中起到的作用。這是光遺傳學技術在人類身上的第一次應用，也是非人類基因首次用於基因療法。
現在，德克薩斯州已在進行向盲人眼中植入藻類 DNA 和蛋白質的實驗。這正是潘卓華一直所致力的目標。「有一件事讓我倍感欣慰，那就是即便到了現在，我們的臨床實驗仍然一馬當先。」
但是目前美國尚未批准基因療法用於臨床使用，光遺傳學技術在人類身上的應用還有很長的路要走。加州大學伯克利分校的神經科學家丹陽坦言，該技術短時間內還不會用於臨床治療。「我認為這項技術的安全性審核還要花很長很長的時間。」
至於發明本身，一些科學家認為潘卓華尚不具備 Deisseroth 和 Boyden 所擁有的獲得大獎的資格。Stefan Herlitze 也是 ChR 用於神經元的工作被搶發的研究者之一，他說：「我不得不承認，Deisseroth 與 Boyden 的確推動了這個領域的發展。」
Boyden 認可這一說法。「Deisseroth 和我熱衷於如何控制大腦中的細胞類型這一大課題， 」他說，「近年來，我們將這些分子的應用推向了極致。」
因此，或許誰發明了光遺傳學並不重要，重要的是誰將科學的邊界延伸到更遠的地方。
當被問及自己是否也配得上 Boyden 與 Deisseroth 所擁有的那份榮譽時，潘卓華沒有回答。隨後他告訴 STAT，「毫無疑問，Deisseroth 同樣做出了非常漂亮的工作。但他也十分幸運，因為如果我們的工作在他之前發表，故事將被改寫。我們將得到更多榮譽。」
這就是潘卓華要講的全部故事。如今他還在底特律繼續研究用於治療失明的改良版 ChR。「我的實驗室規模非常小，」潘卓華說，「主要還是關注恢復視力的問題。」
https://www.statnews.com/2016/09/01/optogenetics/
附：光遺傳學大事記
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※某些蛋白質是植物應對乾旱的指揮
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