狗的遺傳多樣性
寵物狗的形態為何如此多變？本文試從狗的遺傳多樣性上簡要分析這一現象。
在討論品種差異之前，我們需要明確一些生物學上的概念：狗並不是一個物種，它是犬科犬屬灰狼（Canis lupus）的一個亞種，學名「家犬」（Canis lupus familiaris），我們通常說的「品種」是更加細小的分類單位，指的是在一個物種內部通過人工選育，獲得了某種穩定表型的特定群體。
家犬品種數量巨大，世界犬業聯盟（Federation Cynologique Internationale，FCI）公認了337個品種，而各國地域原有的品種可能多達700個以上；不同品種之間更表現出了驚人的表型多樣性，從體型巨大的聖伯納到身材嬌小的西施犬，從夯實渾圓的松獅到纖細苗條的靈提，從短嘴塌鼻的巴哥犬到小眼長臉的牛頭梗，狗的每個器官都能找出許多鮮明的對比來。
圖 1 各種各樣的家犬品種
而在家犬豐富的表型多樣性之下，是這個亞種獨特的遺傳學特點：單基因性狀多、重複序列多、逆轉錄轉座子活躍。
顯著的單基因性狀
所謂單基因性狀，即被一個基因決定的性狀，比如高中生物作為範例的豌豆圓粒和皺粒、果蠅的眼和白眼。但在哺乳動物身上更多見的是多基因性狀，尤其是某些連續變化的數量性狀，比如人類的身高受到約200個基因的共同影響，卻沒有一個基因具有足夠的上位性（epistatic，指非若干個等位基因之間，有一個基因能決定其它基因是否表現，比如人的禿頭基因對於頭髮顏色的基因就具有上位性）以主導這一性狀，所以我們無法找到一個判然的標準劃分高個子與矮個子。
由於多基因性狀普遍存在，哺乳動物的豐富的表型多樣性通常意味著高度的基因多樣性，但家犬卻是一個例外，它們的表型多樣性並沒有對等的基因多樣性：
在一項名為「犬類圖譜」（CanMap）的項目中，美國康奈爾大學、加州大學洛杉磯分校和國立衛生研究院（National Institutes of Health）的研究者們從代表80個品種的900多隻狗，以及灰狼、郊狼等野生犬科動物體內收集了DNA。分析發現，狗的身材、毛長、毛型、毛色、耳位等等品種鑒定特徵只需大約50個基因就能控制。耳朵的軟垂或翹立是由犬類10號染色體上一個單獨基因區決定的，名為CFA10。中國沙皮狗的皮膚褶皺指向另一個基因區HAS2。羅德西亞獵犬身上那一溜逆生的短毛是CFA18調節的結果——只要扳下幾個基因開關，你的臘腸狗就能變成一隻高大的杜賓犬，至少外觀上如此。
——譯自《國家地理》文章《How to build a dog》
這些單基因性狀很容易通過回交的方式獲得純合子，從而得到非常穩定的特徵，這給狗育種帶來了很大的方便，比如同樣在這次「犬類圖譜」項目中，研究者們特別關注了葡萄牙水犬（Portuguese water dogs），這是一個體型變化較大的犬種。當比對不同體型者的基因組時，他們在體型較小的葡萄牙水犬15號染色體上發現了一個鹼基的突變（單核苷酸多態性，single-nucleotide polymorphisms，SNPs），這個小小的差異影響了編碼胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）的功能，而這種生長因子在哺乳動物的合成代謝中起著重要作用，它的突變可以導致幼年發育停滯。進一步的比對發現，大多數的小體型犬種都具有這個突變，大體型犬種就沒有這個突變，而且是兩類犬種之間唯一具有顯著差異的基因。
圖 2 不同毛色的葡萄牙水犬，這是一種捕獲水鳥的獵犬
也就是說，在人身上受200個基因協同作用的數量性狀，在狗身上卻可以被一個上位性的基因強烈決定，考慮到小型犬品種分化相當久遠，研究者認為這一突變在狗馴化的早期就被無意識地篩選出來了，以致比熊犬（Bichon Frisé）的體重只有相貌類似的愛爾蘭獵狼犬（Irish wolfhounds）的體重的2%，這樣巨大的種內差異在全體哺乳動物中都絕無僅有。
圖 3 並肩奔跑的的愛爾蘭獵狼犬和比熊犬。愛爾蘭獵狼犬肩高0.8米以上，站立高度超過成年男子，是最高的獵犬品種，有效保證了它們在追獵時的移動速度；相比之下，比熊犬的肩高只有20厘米左右。
多見的重複序列
除了體型和毛髮，狗鼻子的形狀也是品種鑒定的重要特徵，比如牛頭?（Bull Terrier）就長著獨樹一幟的下彎長臉，而法國鬥牛犬（French bulldog）卻因為凹陷的鼻樑受人喜愛——這都是上頜骨生長速度不同帶來的多樣性。
圖 4 牛頭?和法國鬥牛犬
這一多樣性的根源是DNA分子中的重複序列，這種機制也解答了公眾在理解進化論時普遍產生的一個困惑：如果進化源自DNA序列中的隨機突變，那麼單個鹼基的變化怎麼才能累積出哺乳動物幾十億個鹼基的宏大基因組？
這是因為「隨機突變」四個字囊括了多種多樣的變化機制，遠不止單個鹼基突變這一種笨拙的方式。DNA序列會因為各種原因發生重複，從而產生整段的新序列，而新序列一旦產生就與舊序列完全獨立，各行其是，這就給進化提供了無限的可能，真核生物的大多數基因都是這樣出現的。
圖5 在基因層面上產生重複序列的兩種方式：左側是以DNA為基礎的基因重複，往往發生於減數分裂同源染色體聯會的時候，形成的重複序列串聯在一起，稱為串聯重複（tandem repeats）；右側是以RNA為基礎的基因重複，DNA上的信息轉錄到信使RNA上，又被逆轉錄到DNA的其它位置上，這個過程隨時都可能發生，形成的重複序列分散在整個基因組中，稱為散在重複（Interspersed repeat）。
DNA序列的重複可以發生任何一種尺度上，大到整個基因組，比如小麥有90%的基因都是重複序列；小到幾個鹼基的序列，比如關係到狗鼻子的串聯重複序列。
串聯重複序列（tandem repeats）本身非常簡單，就是DNA分子中幾個核苷酸首尾相繼的重複序列，比如在人類Y染色體上多見的「GATAGATAGATA」，就是3個「GATA」串聯起來。然而這些重複的序列常常令DNA聚合酶「看花眼」，在複製時多複製一段或少複製一段，所以串聯重複序列具有極高的變異率，可以達到單個核苷酸變異（點突變，point mutation）概率的10萬倍——這樣的序列如果出現在某個基因內部，頻繁的突變就會直接產生大量的等位基因（復等位基因，multiple alleles）。
圖 6 串聯重複序列在複製時可能遇到的結果：從上至下第一種是正常的複製；第二種是在子鏈上打滑，導致多複製一個重複單元；第三種是在模板鏈上打滑，導致少複製一個重複單元
回到狗鼻子上，2004年，德克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的Harold Garner和John Fondon以家犬為對象，研究了DNA串聯重複序列與脊椎動物形態變異的關係，他們很快定位到了家犬編碼「成骨特異性轉錄因子2」（runt-related transcription factor 2，Runx-2）的基因上。這個轉錄因子負責調控脊椎動物成骨細胞中的基因，影響骨骼的形態，家犬的對應基因中包含兩個重複序列，一個編碼18到20個谷氨酸，一個編碼12到17個丙氨酸。經過統計，這兩個重複序列的長度與家犬上頜骨的長度有著強烈的相關性，這很可能是因為前一種序列能加強被調控基因的表達，後一種序列能減弱被調控基因的表達，不同長度的重複序列也就在拮抗中形成了各異的調控效果。
而由於串聯重複序列的高突變率，人們可以在選育中快速獲得極端的性狀，最典型的就是牛頭?：這個品種出現於19世紀中葉，最初的臉型並不特別，但是比較它們一個世紀以來基因的變化，我們發現現代樣本的Runx-2基因比70年前少了一個重複單元，正是這個突變讓育種師收穫了蛋形臉的牛頭?。
圖 7 20世紀初的牛頭?和21世紀初的牛頭梗
圖 8 三個牛頭?的頭骨，分別取自1931年、1950年和1976年
活躍的轉座子
而在這所有遺傳機制中，還有家犬基因組中數量龐大的轉座子在背後推波助瀾。與多數人的固有觀念不同，DNA序列並不總是焊死在一個固定的位置上，它們有的可以連根拔起跳躍到其它地方，有的可以複製出許多個副本在整個基因組中隨處插入——這樣的DNA序列就被稱為「轉座子」（Transposon）。其中的後一種被稱為「逆轉錄轉座子」（retrotransposon），正是圖 5中的散在重複序列，它們在真核生物的細胞里極其多見，在植物的基因組中佔到50-75%，在哺乳動物的基因組中佔25-40%，在人的基因組中佔42%。
逆轉錄轉座子與逆轉錄病毒在起源上有著密切的關係，它們都涉及到用DNA轉錄成RNA，再逆轉錄成DNA，並插回到DNA中，只是逆轉錄轉座子不像逆轉錄病毒那樣編碼了蛋白質外殼序列（env基因），所以不能離開細胞在外環境中傳播，但終究是一類很能「搗亂」基因。
與家犬基因多樣性密切相關的是一種被稱為「短散在核重複序列」（Short interspersed nuclear elements，SINE）的逆轉錄轉座子，它們的長度在500個鹼基以下，不能編碼自己的逆轉錄酶，往往利用DNA分子內的隨機斷裂（random DNA breaks）實現轉座，這就讓它們格外傾向於插入基因組的活躍位置上，結果與既有的基因組合在一起，改變了基因的表達，產生大量的新等位基因。
比如在2005年，美國國立生物技術信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）比對了貴賓犬（poodle）和拳師犬（boxer）的基因組，發現了一個非常活躍的SINE序列，稱為SINEC_Cf，長度只有189個鹼基對，卻出現了1萬多次，覆蓋了家犬50%的已知基因，極大的提高了家犬的基因多樣性——更關鍵的是，SINEC_Cf序列的大量複製就發生在歷史近期，也就是家犬接受人類馴化的那段時期。相比之下，人類也有一個極著名的SINE序列，稱為ALu元件（Alu Elements），長約300個鹼基對，出現了100萬次有餘，佔據整個人類基因組的10.7%，但是絕大多數都活躍於人猿分野的遠古時期，如今已經被固化在基因組中，失去了轉座的能力。
這些逆轉錄轉座子帶來的效應也是顯而易見的，很多家犬品種都將短腿當作重要的鑒定依據，著名的有威爾士柯基犬（welsh corgi）、巴吉度獵犬（basset hound）、臘腸犬（dachshund），它們的短腿性狀實際上是軟骨發育異常（Chondrodysplasia）。而這個異常被18號染色體上的一個額外基因所決定，它編碼了成纖維母細胞生長因子4（fibroblast growth factor 4，FGF-4），卻丟失了所有的內含子，正是逆轉錄轉座子活動的典型結果。
圖 9 威爾士柯基犬、巴吉度獵犬和臘腸犬
總而言之，家犬能成為地球上多樣性最高的生物類群，離不開它們在遺傳層面上的高度可塑性，是最好的育種材料，而人類能得天下英才而選育之，自然也樂在其中——這就是家犬品種豐富的另一半原因了。
文/劉大可先生來源：新浪微博
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