睡眠時間背後遺傳學基礎：你是「瞌睡蟲」還是「無夢者」？
有的人睡得越多感覺越好，另一些人則說他們一晚只需睡上短短几個小時。有的人能清楚地記得自己的夢，另一些人卻記不住。這些個體差異背後的遺傳學基礎是什麼呢？在正向遺傳篩選中，研究者誘導基因發生隨機突變，然後評估每個變異對研究者感興趣的行為或生物性狀的效果。在《自然》最近發表的一篇論文Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice中，筑波大學的船戸弘正及同事報告了一項大型正向遺傳篩選研究，並發現了兩個調節小鼠睡眠規律的基因突變。
正向遺傳篩選被認為是發現和表徵前所未知的基因作用的黃金標準，但一個關鍵的前提條件是這些性狀能被準確地評定（也即能被表型）。20多年前，通過長期記錄小鼠的作息周期，人們得到了小鼠晝夜節律的表型，科學家們因此能使用正向遺傳篩選方法找出與之相關的基因，但要將這種方法成功應用於哺乳動物一直都很困難，因為哺乳動物的睡眠過程更為複雜。
睡眠不是簡單的休息。它包括兩種狀態——非快速動眼睡眠（NREM睡眠，又稱深度睡眠）和快速眼動睡眠（REM睡眠，又稱異相睡眠，有時也被稱為有夢睡眠）。對睡眠進行準確地表型頗具挑戰性，因為這需要通過對腦波和肌肉活動的電生理信號進行長期的大規模記錄，以分辨和量化睡眠的各個狀態。
船戸弘正及同事接受了這一挑戰，他們對8000多隻小鼠進行了持續兩天的睡眠規律記錄，這些小鼠都攜帶著它們父母中一方被隨機誘導產生的遺傳變異。其中一組平均每天睡15小時，比參與遺傳篩選的小鼠全體的平均睡眠時長3.5小時以上，而且比此前記錄的實驗室小鼠的睡眠時間也長得多。作者們給了這些突變小鼠一個恰如其分的名字——瞌睡蟲。
圖1。 睡眠篩選船戸弘正等人進行了正向遺傳篩選，來尋找調節小鼠睡眠行為的基因中的突變。在正向遺傳學中，研究者在小鼠DNA中隨機誘導產生不顯著的突變（紅色），然後與野生型交配，並對其後代進行分析，確認研究者有意研究的行為是否發生了改變。在本文所述的研究中，作者通過測量腦波和肌肉運動的電生理信號分析了8000多隻子代小鼠的睡眠行為，並發現兩組小鼠（分別被稱為瞌睡蟲和無夢者）各自產生了深度睡眠增加和快速眼動睡眠減少的現象。後續的測序工作發現，瞌睡蟲小鼠中的突變影響了一個叫作Sik3的基因，而無夢者小鼠的突變則會影響Nalcn基因。 研究者們發現，深度睡眠在瞌睡蟲小鼠體內被特異地改變了。這些變異小鼠的基準深度睡眠更深；相較於對照組，在缺覺時的深度睡眠也更深。這些小鼠能對咖啡因等提神物質做出反應，船戸弘正和同事也並未發現它們行為異常的證據，因而排除了睡眠增加原因是促進覺醒的神經迴路的缺陷這種可能。它們的晝夜節律也並無明顯異常。這一發現很有意思，人們此前發現，改變負責晝夜節律控制的基因都會影響睡眠，但現在的實驗表明，基於睡眠的效應和基於晝夜節律的效應是可以分開的。
船戸弘正及同事發現，瞌睡蟲小鼠體內的變異會影響Sik3基因，此前，人們並不認為它與睡眠有聯繫。一個單核苷酸突變使得Sik3基因的第13個蛋白編碼區域（外顯子）沒有被包含在SIK3蛋白中，這想必改變了蛋白的活性。SIK3是一種在全身和腦部都有表達的蛋白激酶，而且不僅是在已知的睡眠調節區域。這一點與控制晝夜節律的生物鐘基因相似，生物鐘基因也不只在腦部的晝夜節律主調節區域表達，而會在全身表達。這篇論文的一個優點在於，作者確認了瞌睡蟲小鼠確實是由Sik3基因的第13個外顯子被跳過造成的。通過誘導同位點突變和使用精密的基因編輯技術，他們再現了瞌睡蟲的表現型。另外，他們還表明Sik3基因突變同樣會影響果蠅和蛔蟲類似睡眠的行為，這意味著這一基因是在演化過程中保留下來的。
在篩選中，船戸弘正和同事發現了另一組小鼠，他們稱之為無夢者。在這些小鼠中，快速眼動睡眠時間出現了驚人的減少，減少量達到了44%，持續時間也比正常小鼠更短。說它們無夢可能誇張了點——它們仍然保留了一些快速眼動睡眠，而且人類在深度睡眠階段也會做夢（還有一些人懷疑老鼠究竟有沒有夢境），但與對照組相比，無夢者小鼠的快速眼動睡眠時間很短。研究者表示，無夢者小鼠中的突變影響了Nalcn基因，該基因編碼一種離子通道蛋白，這種蛋白此前被認為與果蠅神經元興奮性的晝夜節律調節有關。
和瞌睡蟲小鼠不同，無夢者小鼠的晝夜節律表現型出現了改變——當它們被置於長期黑暗的環境中時，休息與活動之間的活動強度差異縮小了。這一點很有意思，因為快速眼動睡眠——而不是深度睡眠——是在晝夜節律的強力控制之下的。最後，與對照組相比，無論是在快速眼動睡眠、深度睡眠還是清醒時，兩組變異小鼠通過電生理學方法檢測出的腦波也都發生了改變。這一發現意味著這些突變會影響所有的警醒階段，只能通過在本研究中所進行的綜合表型來得到。
這項研究有哪些意義呢？睡眠對腦和身體發揮著多種功能，包括調節學習、記憶和代謝。船戸弘正與同事發現的新突變為識別睡眠發揮這些功能的機制創造了新途徑。舉例來說，瞌睡蟲和無夢者小鼠的突變是否會導致上述性狀的變化就能立刻反映出來。
這項研究可能還具有臨床意義。一個顯而易見的問題是，人類Sik3的突變是否和一種名叫特發性嗜睡症的疾病相關——該病患者極度嗜睡，而且睡眠時間很長。另一個問題是，Nalcn突變是否在與年齡相關的認知能力減退（在人類中，這一現象的先兆是快速眼動睡眠減少）當中扮演了某種角色？
值得一提的是，船戸弘正等人並沒有發現完全不睡的小鼠，而晝夜節律會因一個變異而完全消失，與這一結果形成了鮮明對比。這或許是因為睡眠涉及的基因太多，一項正向遺傳篩選無法產生一隻完全不睡覺的動物，也或許是因為不睡覺的小鼠無法存活下來，意味著這些變異無法被識別出來。
綜合來看，通過將綜合表型和最新的遺傳學與分子工具結合起來，船戸弘正和同事的這項優秀研究表現出了對睡眠重要性與複雜性的高度重視。這種方法揭示出了改變所有哺乳動物都經歷的兩大睡眠階段時長的新變異。
※有一些遺傳病是隔代遺傳的，遺傳學上稱之為伴性遺傳這些你們知道嗎？
※美國一女子患有遺傳學肥胖，絕望之時網友給她力量，還找到了真愛
※從表觀遺傳學入手，逆轉「衰老時鐘」！
※「性格隨爸，智商隨媽」真有遺傳學依據？
※探索發現：遺傳學揭示了企鵝如何在最後一個冰河時代倖存下來
※這對黑人夫妻生下白人寶寶，連遺傳學家都搞不清狀況
※身高長相一模一樣的三姐妹，專家稱遺傳學也無法解釋
※這皇帝被異族俘虜 卻還是風流好色 差點就用遺傳學征服敵國
※生育聰明可愛寶寶有技巧，遺傳學來告訴你
※國外遺傳學者培育出的新貓品種，你敢養嗎？
※世上第一例五胞胎，那時是遺傳學奇蹟，像標本一樣被養大
※從遺傳學角度看，大神官老婆個子不低，全王幼稚園？
※巫師遺傳學：你的DNA里有魔法基因嗎？
※《自然遺傳學》：這三個基因被發現，「老年痴呆」干預藥物的研製或可開始！
※甲蟲迷 從遺傳學的角度來看「甲蟲的血統」！
※華裔光遺傳學發明者不該被遺忘的故事
※遺傳學家：基因編輯技術可改變一切！
※遺傳學告訴你 這些遺傳病大多傳男不傳女
※癌症表觀遺傳學：發現白血病關鍵蛋白