光遺傳學：神經疾病治療的未來

知識 11-18

本文選自《張江評論》生物醫藥專輯。

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文/胡霽

1999 年，筆者參加高考，語文考試的作文題目是《假如記憶可以移植》，這個很有科幻性質的題目在當時被認為是高考的創新。時間過去十幾年，雖然記憶的精確移植仍然沒有實現，但是通過一項被稱為「光遺傳學」的技術來改變、操控記憶已經在實驗室的動物實驗中成為可能。

近年來，諾貝爾生理學或醫學獎獲得者、現任美國麻省理工學院教授利根川進的實驗室通過光遺傳學技術開展了一系列對記憶的操控：產生虛假的記憶，以產生快樂的記憶來治療抑鬱，在退行性疾病的情況下激活……

許多年來，神經科學家一直在孜孜不倦地探索精確控制大腦特定類型神經元的方法。其中非常知名的一位學者是奠定了現代分子生物學基石的英國生物學家弗朗西斯 ? 克里克（Francis Crick）。他因解析 DNA 雙螺旋結構獲得了 1962 年諾貝爾生理學或醫學獎，之後就致力於神經科學的研究，想要探索意識的生物學基礎。1979 年，克里克在《科學美國人》（Scientific American）上發表的一篇文章指出，用電極刺激大腦不夠精確，需要發展新的工具來實現激活或關閉特定神經元而不會影響其他類型的細胞。1999 年，他在美國加利福尼亞大學聖地亞哥分校著名的庫夫勒講座 (kufuler lecture) 上再次提到這個問題 , 並指出：也許可以通過光學的方式來實現。事實上，在他提出這個想法前後，已經有許多研究者致力於用光學的辦法來控制神經元的活動，但效率都不高，使用的範圍不廣。

光遺傳學：神經疾病治療的未來

光遺傳學的出現

突破性的進展在 2002 年到來，德國的一個研究團隊在著名的《科學》（Science）雜誌宣布，他們發現了一種新的微生物視蛋白 Channelrhodopsin-1（ChR1），這種蛋白來自生長在池塘里的一種綠色水藻，與介導人類視覺的視蛋白是遠親，但它本身是一個陽離子通道，可以通過其配體視黃醛在光照時的形變來打開和關閉。2003 年，該研究組又報道了另一種視蛋白 Channelrhodopsin-2（ChR2）。此時，在美國斯坦福大學，一位光遺傳學發展史上最重要的人剛剛成為助理教授，他就是卡爾 ? 戴斯羅斯（Karl Deisseroth）。戴斯羅斯敏銳地意識到將視蛋白應用到神經科學領域可能會具有劃時代的重要性。

2004 年，因緣際會，兩位如今在生命科學領域叱吒風雲的人物也剛好聚集到戴斯羅斯麾下，其中一位是現在基因編輯領域的領軍人物張鋒。張鋒本科在哈佛大學庄小威實驗室從事化學和生物學交叉的研究，此時到斯坦福大學進行研究生學習。原本庄小威推薦其去和自己的博士生導師、諾貝爾物理學獎獲得者朱棣文教授會面，但彼時朱棣文剛去美國能源部就任部長，朱棣文的實驗室剛好被斯坦福大學的助理教授戴斯羅斯使用，這次陰差陽錯的會面讓張峰留在了戴斯羅斯的實驗室從事研究。其後，戴斯羅斯又找來了當時在做博士後研究、後來成為神經科學界知名學者的埃德 ? 博伊登（Ed boyden）。他們合作在《自然 ? 神經科學》(Nature Neurosciences)上發表了一篇文章，文章證明了以下三點：

（1）ChR2 可以在神經元中表達，且轉運至細胞膜上，有正常功能；

（2）ChR2激活產生的電流足以使神經元產生動作電位；

（3）ChR2 的激活和失活非常迅速，足以在毫秒時間上控制神經元的發放。

正是這三點牢固地奠定了光遺傳學在神經科學中實際應用的基礎。伴隨著方法學與技術的不斷發展與完善，光遺傳學得到了科學界的廣泛認可。2010 年，光遺傳學被《自然 ? 方法》（Nature Methods）選為年度方法，同年被《科學》(Science) 認為是近10 年來的突破之一。這項技術真正地給物理光學、光化學和生物學提供了新的結合點，結合了基因工程技術和最前沿的光學技術。

光遺傳學：神經疾病治療的未來

光遺傳學在腦科學領域的應用

如今，光遺傳學已經成為神經科學家日常使用的技術。近 10 年來，戴斯羅斯實驗室繼續引領光遺傳學在神經系統基礎研究方面高歌猛進。同時，越來越多的實驗室開始應用光遺傳學來研究行為、認知和神經疾病的生物學原理，以及各種神經疾病的成因，例如帕金森病、抑鬱症、恐懼症、焦慮症的神經環路機制。

近年來，美國麻省理工學院的青年教授凱 ? 泰伊（Kay Tye）使用光遺傳學技術在大腦情緒調控方面做了很多前沿研究，她的研究組發現杏仁核、腹側海馬區以及伏隔核之間的相互聯繫對於焦慮情緒非常重要。2012 年 , 美國西奈山醫學院的華裔科學家韓明虎的研究組在《自然》(Nature) 發表文章，指出在小鼠社交失敗模型中激活多巴胺神經元可以快速導致抑鬱樣行為。有趣的是，2014年，他們在《科學》(Science)發表的另一篇文章指出，如果在抑鬱的小鼠中進一步地運用光遺傳學刺激多巴胺神經元，又能使抑鬱癥狀得到逆轉。從長遠來看，光遺傳學在神經疾病研究中的應用將進一步揭開這些複雜疾病的成因，相信未來將促成神經疾病新療法的發生，也會發現可供藥物開發的新的靶點。

臨床應用是巨大挑戰

光遺傳學：神經疾病治療的未來

對光遺傳學技術來說，現在最重要的問題就是這項技術什麼時候可以應用到臨床治療。對複雜神經疾病的治療，目前通過光遺傳學來控制和治療還比較遙遠。但是，在特定的疾病領域，科學家和工業界已經開始應用光遺傳學 , 並取得了很好的成績。

目前看來，最有希望進入臨床的是利用光遺傳學來治療失明。美國密歇根州的一家公司 RetroSense Therapeutics，已經開始了利用光遺傳學療法治療視網膜色素變性的第一個臨床安全性試驗。視網膜色素變性在全球有超過 100 萬的患者，它是一種視網膜感光細胞退化導致的遺傳性疾病，與多個基因的突變有關。患者因視網膜上的視桿細胞和視錐細胞先後死亡，而逐漸失去視覺。目前，視網膜色素變性還沒有有效的藥物治療手段。RetroSense Therapeutics 公司開展的光遺傳學治療視網膜色素變性的臨床試驗，將有可能為這些患者帶來希望。

（文章選自《張江評論》生物醫藥專輯）

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