國家衛計委發布《孕婦外周血胎兒游離DNA產前 篩查與診斷技術規範》
孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術規範
孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷是應用高通量基因測序等分子遺傳技術檢測孕期母體外周血中胎兒游離DNA片段，以評估胎兒常見染色體非整倍體異常風險。為規範該類技術的臨床應用，制訂本規範。本規範主要包括開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術的基本要求、適用範圍、臨床服務流程、檢測技術流程以及質量控制指標等內容。
第一部分 基本要求
一、機構要求
（一）開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷的醫療機構應當獲得產前診斷技術類《母嬰保健技術服務執業許可證》。
（二）開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷采血服務的醫療機構(以下簡稱采血機構)應當為有資質的產前篩查或產前診斷機構。開展采血服務的產前篩查機構須與產前診斷機構建立合作關係，並向省級衛生計生行政部門備案。
（三）開展孕婦外周血胎兒游離DNA實驗室檢測的醫療機構（以下簡稱檢測機構）應當具備臨床基因擴增檢驗實驗室資質，嚴格遵守《醫療機構臨床實驗室管理辦法》、《醫療機構臨床基因擴增檢驗實驗室管理辦法》等相關規定，相應檢驗項目應當接受國家衛生計生委臨床檢驗中心組織的室間質量評價。
二、人員要求
（一）從事孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷的專業技術人員應當按照《產前診斷技術管理辦法》要求取得相應資質。
（二）從事孕婦外周血胎兒游離DNA產前檢測的實驗室人員應當經過省級以上衛生計生行政部門組織的臨床基因擴增檢驗技術培訓，並獲得培訓合格證書。
三、設備試劑要求
（一）在具備細胞遺傳學實驗診斷設備的基礎上，同時具備開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷相應的主要設備，包括DNA提取設備、PCR儀、高通量基因測序儀或其他分子檢測設備等。設備的種類、數量應當與實際開展檢測項目及檢測量相匹配。
（二）設備、試劑和數據分析軟體應當符合《醫療器械監督管理條例》和《醫療器械註冊管理辦法》等相關規定，經過食品藥品監督管理部門批准註冊。
四、工作要求
（一）嚴格遵守《中華人民共和國母嬰保健法》及其實施辦法、《產前診斷技術管理辦法》、《醫療機構臨床實驗室管理辦法》等有關規定。
（二）產前診斷機構與產前篩查機構建立合作關係時，雙方應當簽訂協議明確各自責任和義務。具體要求如下：
1.產前篩查機構主要負責制訂產前篩查方案、檢測前諮詢、檢測申請（包括簽署知情同意書、標本採集、檢測信息採集）、對檢測結果為低風險人群進行後續諮詢、妊娠結局隨訪等。產前篩查機構應當及時將檢測標本送至有合作關係的產前診斷機構，由產前診斷機構安排進行後續檢測。
2.產前診斷機構主要負責確定產前篩查與診斷方案、標本檢測、出具發放臨床報告、對檢測結果為高風險人群進行後續諮詢、診斷與妊娠結局隨訪等。產前診斷機構負責對具有合作關係的產前篩查機構進行技術指導、人員培訓和質量控制。
（三）產前診斷機構與其他具備高通量基因測序等分子遺傳技術能力的醫療機構合作時，雙方應當簽訂協議明確各自責任和義務，並向省級衛生計生行政部門備案。具體要求如下：
1.產前診斷機構負責臨床服務。主要包括確定產前篩查與診斷方案、檢測前諮詢、檢測申請（包括簽署知情同意書、標本採集、檢測信息採集）、依據檢測結果出具發放臨床報告、後續諮詢、診斷與妊娠結局隨訪等。
2.檢測機構負責提供檢測技術。包括檢測技術平台建設、技術人員培訓、技術支持、開展室內質量控制和室間評價、標本轉運與檢測, 提供檢測結果並對檢測結果負責，按照本規定保存相關標本、信息資料等，接受衛生計生行政部門的監督檢查。檢測機構不可直接面向孕婦開展外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷臨床服務。
（四）產前診斷機構應當定期向省級衛生計生行政部門報送相關信息，由省級衛生計生行政部門匯總後按要求報送國家衛生計生委。
（五）相關醫療機構要按照醫學倫理原則，自覺維護孕婦權益，保護孕婦隱私。醫務人員要堅持知情選擇原則,全面、客觀介紹各類產前篩查與診斷技術的適用人群、優缺點以及可供選擇的產前篩查與診斷方案等，取得孕婦或其家屬同意後方可開展。重要事項需經過本單位倫理委員會審議通過。
（六）嚴禁發布虛假醫療廣告和信息，嚴禁誇大本技術臨床應用效果。
（七）嚴禁任何機構或人員利用孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術進行非醫學需要的胎兒性別鑒定。
第二部分 適用範圍
一、目標疾病
根據目前技術發展水平，孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷的目標疾病為3種常見胎兒染色體非整倍體異常，即21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征。
二、適宜時間
孕婦外周血胎兒游離DNA檢測適宜孕周為12+0～22+6周。
三、適用人群
（一）血清學篩查顯示胎兒常見染色體非整倍體風險值介於高風險切割值與1/1000之間的孕婦。
（二）有介入性產前診斷禁忌證者（如先兆流產、發熱、出血傾向、慢性病原體感染活動期、孕婦Rh陰性血型等）。
（三）孕20+6周以上，錯過血清學篩查最佳時間，但要求評估21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征風險者。
四、慎用人群
有下列情形的孕婦進行檢測時，檢測準確性有一定程度下降，檢出效果尚不明確；或按有關規定應建議其進行產前診斷的情形。包括：
（一）早、中孕期產前篩查高風險。
（二）預產期年齡≥35歲。
（三）重度肥胖（體重指數>40）。
（四）通過體外受精——胚胎移植方式受孕。
（五）有染色體異常胎兒分娩史，但除外夫婦染色體異常的情形。
（六）雙胎及多胎妊娠。
（七）醫師認為可能影響結果準確性的其他情形。
五、不適用人群
有下列情形的孕婦進行檢測時，可能嚴重影響結果準確性。包括：
（一）孕周
（二）夫婦一方有明確染色體異常。
(三）1年內接受過異體輸血、移植手術、異體細胞治療等。
（四）胎兒超聲檢查提示有結構異常須進行產前診斷。
（五）有基因遺傳病家族史或提示胎兒罹患基因病高風險。
（六）孕期合并惡性腫瘤。
（七）醫師認為有明顯影響結果準確性的其他情形。
除外上述不適用情形的，孕婦或其家屬在充分知情同意情況下，可選擇孕婦外周血胎兒游離DNA產前檢測。
第三部分 臨床服務流程
一、檢測前諮詢及知情同意
（一）對符合適用人群情形並自願進行檢測的，或符合慎用人群情形但在充分告知並知情同意的前提下仍自願要求進行檢測的孕婦，醫師應當對孕婦本人及其家屬詳細告知該檢測的目標疾病、目的、意義、準確率、局限性、風險以及其他篩查與診斷方案，與孕婦本人或其家屬簽署知情同意書並填寫申請單。
（二）知情同意書應當包括以下要點（參考模板見附表1）：
1.告知本技術的目標疾病。
2.告知本技術的檢出率、假陽性和假陰性率，強調該檢測結果不是產前診斷結果，高風險結果必須進行介入性產前診斷以確診，以及檢測費用及流程等。
3.告知本技術有因檢測失敗重新采血的可能。
4.告知影響該檢測準確性的相關因素。
5.醫師對病例個案認為應該說明的相關問題。
（三）對未接受中孕期血清學篩查直接選擇孕婦外周血胎兒游離DNA產前檢測的孕婦，應當在中孕期進行胎兒神經管缺陷風險評估。
（四）產前篩查機構承擔采血服務時，知情同意書應當一式兩份，一份留存產前篩查機構，一份隨標本運轉至有合作關係的產前診斷機構。
二、檢測信息採集
醫師應當仔細詢問孕婦基本情況、孕產史、本次妊娠情況、既往史和家族史等，如實、準確、詳細填寫檢測申請單（參考模板見附表2）。檢測申請單第一聯由產前診斷機構留存，第二聯由檢測機構留存。
三、標本採集及運轉
（一）標本編號。采血機構應當對采血管進行唯一編號。該編號應當與知情同意書、檢測申請單和臨床報告單編號一致。
（二）標本採集。按照無菌操作要求，採取孕婦外周靜脈血。標本的採集和處理均應當按照標準操作流程和產品說明書要求進行。
（三）標本的分離、保存和運轉。
1.採用常規乙二胺四乙酸（以下簡稱EDTA）抗凝采血管採集的標本應當自離體後8小時內完成血漿分離，在乾冰冷鏈狀態下暫時保存及運轉。採用專用血漿保存管的，可在室溫下完成暫時保存與運轉。此操作環節須雙人複核。
2.標本應當與知情同意書、檢測申請單等資料同時運轉。運轉過程應當符合生物安全和環境要求，同時做好交接記錄。
四、臨床報告的出具發放
（一）自采血至發放臨床報告時間不超過15個工作日，其中發出因檢測失敗須重新采血通知的時間不超過10個工作日。
（二）臨床報告應當由副高以上職稱並具備產前診斷資質的臨床醫師出具發放。
（三）臨床報告應當以開展相關技術的產前診斷機構名義出具，以書面報告形式告知受檢者。
（四）臨床報告應當包括以下信息（參考模板見附表3）：
1.送檢單位和送檢醫師姓名。
2.孕婦基本信息，包括姓名、年齡、末次月經時間、孕周等。
3.標本信息，包括標本編號、標本狀態、采血日期等。
4.檢測項目和檢測方法。
5.目標疾病檢測值、參考範圍、低風險或高風險結果。
6.結果描述與建議。
7.檢測單位、檢測時間、檢測人員及審核人員簽名。
8.臨床報告審核發放時間、審核醫師簽名。
五、檢測後諮詢及處置
對檢測結果為低風險的孕婦，采血機構應當建議其定期進行常規產前檢查；如果同時存在胎兒影像學檢查異常，應當對其進行後續諮詢及相應產前診斷。對檢測結果為高風險的孕婦，產前診斷機構應當儘快通知其到本機構進行後續諮詢及相應產前診斷。諮詢率應達到100%，產前診斷率應達到95%以上。
對於目標疾病以外的其他異常高風險結果，產前診斷機構應當告知孕婦本人或其家屬進行進一步諮詢和診斷。
六、妊娠結局隨訪
（一）采血機構應當負責對孕婦的妊娠結局進行追蹤隨訪。對檢測結果為高風險的孕婦，妊娠結局隨訪率應達到100%；對檢測結果為低風險的孕婦，妊娠結局隨訪率應達到90%以上。隨訪應至少至分娩後12周，有條件的可隨訪至分娩後1年。
（二）隨訪內容應包括：後期流產、引產、早產或足月產、死產、死胎等妊娠結局，是否為21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征患兒，有條件的可將後期流產、死胎的遺傳學診斷納入妊娠結局隨訪內容。
七、標本與資料信息的保存
采血機構負責保存知情同意書，產前診斷機構負責保存檢測申請單第一聯。檢測機構負責保存檢測申請單第二聯、實驗室檢測核心數據信息和剩餘標本。標本、信息和資料的保存期限應不少於3年。
第四部分 檢測技術流程
一、標本的接收
檢測機構應當制定標本接收和拒收原則。拒絕接收不符合要求的標本時應當書面反饋拒收原因，具體拒收情況包括：
（一）標本採集不當，如抗凝劑使用不正確、容器使用不正確、嚴重溶血或有血凝塊、采血管破裂或開蓋、標本標識不清等。
（二）標本未按照規定的溫度、時限等保存和運輸。
（三）檢測申請單填寫不完整。
二、信息記錄要求
在標本檢測過程中，應當及時、準確、如實記錄操作人員、儀器、試劑及檢測數據等相關信息。
三、血漿DNA的提取
血漿DNA提取應當在標本製備區進行，各項操作應當符合標準操作流程和說明書要求。如提取2次仍不符合質量標準，應當與采血機構充分進行溝通後決定後續處理。剩餘的血漿標本應當在-70℃以下保存不少於3年，避免反覆凍融。
四、文庫構建
文庫構建流程和上機文庫質量評估應當嚴格按照標準操作流程進行。實驗操作應當符合《醫療機構臨床基因擴增檢驗實驗室管理辦法》相關要求。文庫檢測濃度及文庫片段分布範圍應當符合試劑說明書的要求。
五、DNA序列分析
DNA序列分析應當在擴增產物分析區（如測序區域）按照標準操作流程進行。實驗室分區溫度和濕度應當符合設備說明書要求。每個標本有效數據量、唯一比對序列數目等均應當符合試劑說明書要求。DNA序列分析應當嚴格按照產品說明書具體要求進行。
六、數據分析與結果判斷
（一）檢測質量合格的標本應當嚴格按照產品說明書進行實驗室結果判讀。
（二）檢測質量不合格的標本應當重新提取DNA再次檢測，再次檢測後仍不符合數據分析或結果判斷質量要求的標本，檢測機構應當與產前診斷機構充分溝通後確定後續處理。
（三）檢測機構應當按照檢測方法相關說明書要求建立有關數據質量參考標準。
七、檢測結果的出具
（一）檢測機構填寫臨床報告中檢測結果部分，描述目標疾病的高風險或低風險結果。
（二）對檢測失敗的樣本，檢測機構應當發放檢測失敗報告並註明原因。
八、檢測數據的存儲與安全
相關醫療機構應當嚴格保護孕婦隱私，嚴禁泄漏受檢者信息，採取措施確保信息安全。檢測數據應當進行安全備份，並與互聯網物理隔離。可追溯原始序列的核心數據保存應當不少於3年。
第五部分 質量控制指標
一、檢出率
21三體綜合征檢出率不低於95%，18三體綜合征檢出率不低於85%，13三體綜合征檢出率不低於70%。
二、假陽性率
21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征的複合假陽性率不高於0.5%。
三、陽性預測值
21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征的複合陽性預測值不低於50%。
四、檢測失敗率
由於凝血、溶血、DNA質量控制不合格等標本原因造成的檢測失敗率不超過5%。
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