Nature Medicine：全基因組CRISPR篩選找到「癌中之王」的薄弱環節

胰腺癌生長快而且轉移率高，是一種非常致命的惡性疾病，被稱為「癌中之王」。胰腺導管腺癌（PDA）是胰腺癌的一個主要類型，它擁有抵禦化療的物理屏障，能誘導多種免疫抑制。多倫多大學的研究人員最近通過全基因組CRISPR–Cas9篩選找到了PDAC細胞的弱點，這項研究於十一月二十一日發表在Nature Medicine雜誌上。

規律成簇的間隔短迴文重複CRISPR與內切酶Cas9的組合，可以在引導RNA的指引下，靶標並切割入侵者的遺傳物質。2012年研究者們利用這一特點，將CRISPR系統製成了強大的基因組編輯工具。用CRISPR–Cas9基因組編輯技術進行正向遺傳學篩選，可以高解析度的檢測到癌細胞的薄弱環節。

RNF43突變性PDAC細胞的增殖依賴於Wnt信號。研究人員對這些細胞進行CRISPR–Cas9篩選，發現Wnt–FZD5信號迴路是它們的弱點。FZD5是人類基因組編碼的十個Frizzled受體之一。隨後他們用一組重組抗體分析FZD蛋白的表達，驗證了FZD5的功能特異性。

研究顯示，特異性結合FZD5和FZD8的抗體可以在胞培養物和移植瘤中有效抑制RNF43突變性PDAC細胞的生長。RNF43突變性PDAC患者的細胞能被FZD5抗體選擇性抑制，說明FZD5抗體有望成為新的靶向療法。此外，來自RNF43突變性結直腸癌患者的腫瘤類器官對FZD5抗體也很敏感。研究人員指出，基於CRIPSR的遺傳學篩選可以鑒定和驗證細胞表面的治療靶標。

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