兒童難治性癲癇的聯合用藥這6 點不可不知

癲癇是常見的慢性神經系統疾病，約 60% 患者於兒童期起病。兒童癲癇中，75%～80% 患者經系統、正規抗癲癇葯治療可獲得長期緩解。其餘 20%～25%[1]患兒的發作不能得到有效控制。成為難治性癲癇或稱耐藥性癲癇。

2010 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）將難治性癲癇定義為：根據癲癇發作類型，合理選擇並正確使用至少 2 種耐受性好的抗癲癇藥物單葯或聯合使用後，患者無發作持續時間未達到治療前最長發作間隔的 3 倍或 1 年（取決於兩者之間何者更長）[2]。這種情況屬於藥物難治性或耐藥性癲癇。

難治性癲癇患兒往往需要 2 種、3 種甚至 4 種以上藥物治療，故難治性癲癇的藥物治療關鍵在於如何合理聯合用藥。

聯合應用選葯的基本原則[3]：

1. 將不同作用機制的藥物配伍。

2. 藥物之間葯代動力學或藥效學方面相互作用要少。

3. 避免主要藥物不良反應重疊，以免患兒出現嚴重不耐受現象。

4. 有條件時監測血葯濃度，以便了解藥物間相互作用結果和精確調整劑量。

按照發作類型和綜合征進行選葯

往往需要對難治性癲癇患兒的發作類型或綜合征進行再評估，應在明確診斷與分型的基礎上合理聯合用藥，這樣可起到事半功倍的效果，否則反而可能加重發作。不同癲癇發作類型和綜合徵用葯要點主要包括以下幾個方面：

1. 癲癇部分性發作臨床最常見，可選用的藥物較多，廣譜與窄譜藥物均可選擇，包括卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、苯二氮卓類、加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦等。需要強調的是，有些患兒臨床上雖然具有部分性發作的表現，但本質上則屬於癲癇性腦病，如 Dravet 綜合征，West 綜合征，不適宜用卡馬西平、奧卡西平及拉莫三嗪，存在加重發作的風險。

2. 全面性發作應選用丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、唑尼沙胺、托吡酯、左乙拉西坦、氯硝西泮等，應當注意兒童癲癇肌陣攣發作的情況比較複雜，拉莫三嗪對不同綜合征具有完全相反的作用，如可有效控制青少年肌陣攣癲癇和 Doose 綜合征的肌陣攣發作（尤其是與丙戊酸合用時），但對其他綜合征的肌陣攣發作則無效甚至加重[4]。苯巴比妥對肌陣攣發作無效。

注意加量的速度和劑量

由於聯合用藥時藥物之間的藥效學相互作用難以預料，加量速度過快或一次增量幅度過大，可能造成部分患兒暫時嚴重不耐受現象，從而過早放棄該葯。一般認為癲癇發作越嚴重，所需藥物劑量越大，因此，聯合用藥時應將每種藥物劑量按照患兒耐受情況逐漸增加，加量過程中注意評價量效反應，以達到在患兒能夠耐受範圍內足量應用，最好能夠監測血葯濃度。

注意避免嚴重藥物不良反應

對於常見的藥物不良反應，臨床上都已經比較熟悉，如藥物肝損傷，對血液系統的影響，藥物過敏（皮疹），對體重、骨代謝的影響等，但聯合用藥時不良反應發生率可能增加，且有時難以準確判斷某種不良反應由於一種藥物引起還是多種藥物共同作用所致。因此，臨床醫生應選用自己熟悉的藥物，尤其是要對嚴重不良反應進行認真細緻的分析判斷，從而找出並迅速撤除真正引發藥物，保留相對安全有效的藥物，避免病情出現大的波動。

注意抗癲癇藥物引起發作加重的問題

在抗癲癇藥物進入臨床應用後，就發現有些患者用藥後癲癇發作頻率反而增加，但當時通常認為是治療無效。20 世紀 60 年代，發現苯妥英中毒可以導致發作頻繁，後來逐漸發現卡馬西平也能加重發作。20 世紀 90 年代以來，隨著新型抗癲癇藥物的應用，關於其加重發作的報道也逐漸增多[7]。

關於抗癲癇藥物引起發作加重幾乎涉及所有的抗癲癇藥物及所有的癲癇綜合征，此現象在兒童患者中較普遍。抗癲癇藥物引起的發作加重或新發類型關於抗癲癇藥物引起發作或出現新的發作類型，有時會認為是癲癇本身的發展過程，所以鑒別是否由抗癲癇藥物引起的發作加重，一般需要強調鎖時關係。

以下幾方面有助於分辨是否為抗癲癇藥物引起的發作加重：

1. 用藥後出現新的發作類型，如用卡馬西平後出現肌陣攣性發作。

2. 用藥後癲癇的發作頻率和嚴重程度加重（需排除因停葯或其他誘因引起的加重）。

3. 上述情況在減葯或停葯後發作減輕或消失，重新用藥則發作加重。

注意加藥與撤葯的技巧

聯合用藥一般採取的方法是先加一種藥物，經過觀察評價療效與不良反應，再決定如何舍取。如果達到無發作，應保留目前的聯合用藥方案，至少觀察半年後重新考慮優先減哪種葯，對以往發作頻繁的患兒來說，維持該有效方案的時間更要延長才好。如果無效，則可快速撤除新添加的藥物，更換其他藥物。

難治性癲癇經聯合用藥，尤其是經過多次藥物配伍調整才有效者，維持治療的時間應相對長些，減撤一種藥物的過程也要慢，以免癲癇複發。

抗癲癇葯的撤葯速度亦與藥物種類有關。對於苯妥英鈉、丙戊酸鹽，可在短時間（幾天）內撤完；對於卡馬西平、氨乙烯酸、拉莫三嗪等，可於 2～3 周內逐漸撤完；對於氯硝西泮、撲米酮、氧異西泮等，需在幾周～幾個月內緩慢撤葯；對於苯巴比妥，撤葯速度應更慢，一般為幾年甚至更長的時間[5]。對於聯合用藥的患兒，應逐一減量停葯，即減完一種再減另一種[6]。

難治性癲癇的藥物治療很重要，在對難治性癲癇患兒的治療過程中，除了合理制訂用藥方案外，還要多關心不同年齡患兒的體格與心理發育，同時關注家長的情緒，給予必要的指導，提高治療的依從性，從而改善患兒的生活質量[8]。

參考文獻

[1] 肖波, 劉獻增, 龍小艷, 等. 癲癇治療學 [M]. 北京：人民衛生出版社,2010,163-170.

[2] Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies[J]. Epilepsia，2010,51(6):1069-1077.

[3] 楊琳, 黃紹平. 兒童難治性癲癇抗癲癇藥物治療策略, 中國實用兒科雜誌,2016,31(1):5-10.

[4] Culy CR, Goa KL. Lamotrigine. A review of its use in childhood epilepsy[J]. Paediatr Drugs, 2000,2(4): 299-330.

[5] Raymond AA. How to stop antiepileptic drugs [J]. Neurol Asia, 2007, 12(Suppl 1): 27-29.

[6] 李維, 周東. 癲癇撤葯相關問題 [J]. 中國神經精神疾病雜誌,2013,39(6):382-384.

[7] Belcastro V，Galletti F，Giuglietti M，et al. Seizure aggravation caused by antiepileptic drugs in a patient with muscle-eye-brain disease[J]. Epilepsy Behav,2010,19(4):666-668.

[8] 顧碩, 王治平, 鮑南, 等. 多學科協作模式診斷和治療兒童藥物難治性癲癇研究 [J]. 中國實用兒科雜誌,2014,29(12):909-912.

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