Science突破：讓CAR-T更「持久」

10月27日，發表在Science雜誌上題為「The epigenetic landscape of T cell exhaustion」的論文中，Dana-Farber 癌症研究所、哈佛醫學院、加州大學伯克利分校等機構的科學家們發現，在慢性病毒感染的小鼠中，不同於能夠有效對抗感染或癌症的T細胞，「耗竭（exhausted）」T細胞受一組不同的分子迴路（molecular circuits）控制。

這一研究結果提出了增加CAR-T療法持久力的一種途徑。

「耗竭」T細胞究竟是什麼？

多年以來，科學們一直知道，與完全致力於對抗疾病的功能性T細胞相比，「耗竭」T細胞有著不同的基因模式。但兩者之間這些差異的實際程度仍不清楚。其中，一個比較明顯的區別是，「耗竭」T細胞會表達PD-1。這一分子能夠發揮「剎車」功能。研究發現，利用檢查點抑制劑阻斷PD-1能夠修復這類T細胞的癌症殺傷「熱情」。

這一研究的共同通訊作者Nicholas Haining說：「耗竭T細胞表現出了各種各樣的功能缺陷。它們沒有『火力』摧毀癌症或病毒感染細胞。我們思考的問題是，究竟耗竭T細胞代表的是一種不同類型的T細胞，還是它們只是功能性T細胞的『昏睡』版？」

藉助慢性感染小鼠模型，研究人員利用一種稱為ATAC-seq的新技術描繪了耗竭CD8+T細胞和功能性CD8+ T細胞的基因組調控區。結果發現，耗竭T細胞和功能性T細胞基因組這一區域的「景觀」從根本上是不同的。這表明，兩種類型的細胞使用不同的「路線圖」控制它們的基因活性。

改善CAR-T療法

隨後，研究人員測試了，是否刪除（藉助「魔剪」CRISPR/Cas9技術）一段刺激PD-1產生的調控區，會降低這一蛋白的表達。結果證明，答案是肯定的。研究者們認為，這一研究結果有望為改善CAR-T療法提供可能。

CAR-T技術目前的一個不足是，回輸到患者體內後，T細胞傾向於變成「耗竭」狀態。結合這一研究，科學家們在設計CAR-T細胞時，還可以刪除導致PD-1或其它「耗竭基因」過度表達的遺傳線路（genetic wiring）。這一改進有望讓CAR-T更加積極的、持久的攻擊腫瘤。

同日另一篇Science

同日，發表在Science雜誌上另一篇題為「Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade」的論文中，來自賓夕法尼亞大學、Dana-Farber癌症研究所、哈佛醫學院等機構的科學家們調查了阻斷PD-1檢查點能否重塑（rewired）「耗竭」T細胞，使它們從表觀遺傳學的角度，更像功能性T細胞。結果發現，雖然功能獲得（gain of function）確實短暫發生了，但表觀遺傳學方面很大程度上是未改變的。

Haining認為，這表明，檢查點阻斷所帶來的益處，是來自於「耗竭」T細胞的短暫復甦，而不是它們狀態的永久性改變。「我們需要繪製耗竭T細胞和功能性T細胞調節區的綜合地圖。這將幫助T細胞成為更加有效的癌症殺手。」他說。

8月2篇Nature重要研究成果

關注免疫療法的小編注意到，今年8月，Nature雜誌也在同一日發表了兩篇「耗竭」T細胞相關的重要成果。在題為「Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy」的論文中，來自埃默里大學醫學院的科學家們發現，耗竭T細胞可以被分為兩組：一組在病毒感染的小鼠接受PD-1阻斷抗體治療後，能夠爆髮式地增殖；另一組則缺乏這種增殖的能力。

研究人員還發現，一種叫做TCF1的基因對小鼠中PD-1響應T細胞（PD-1-responsive T cells）的產生和維護非常重要。PD-1響應T細胞具有與記憶T細胞或幹細胞樣（stem-like）細胞相似的分子特徵。此外，科學家們還對多個PD-1響應T細胞表面的共刺激分子和受體進行了分類，它們可能會成為藥物靶點。[詳細]

在另一篇題為「Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection」的論文中，中國科學家小組定義了一種新的CD8＋T細胞亞群。研究證實，在慢性病毒感染期間，Id2/E2A軸驅動病毒特異性CD8 T細胞分化為不同的CXCR5+和CXCR5-亞群。

CXCR5-CD8+ T細胞位於T細胞區（T cell zone），受嚴重原位抑制性微環境的影響，表現出嚴重的耗竭（exhaustion）。相比之下，CXCR5+CD8+ T細胞會遷移到B細胞濾泡中。這一區域的抑制性微環境較弱，有效防止了這類細胞效應器功能的快速損失。考慮到慢性病毒感染和癌症之間很大程度上共享了T細胞耗竭機制，這項研究可能為癌症免疫療法帶來新的曙光。[詳細]

參考資料：

Sciencedaily：Research into basic workings of immune system points to way of improving therapies for cancer

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