食物也能摧毀肝臟：我們是怎樣吃出肝功能衰竭甚至肝癌的？

（Mitch Leslie /文）二十世紀九十年代中期的一天，一個病人來到了加州大學聖迭戈分校的醫學中心，當他走進喬·拉文（Joel Lavine）的辦公室時，他還不知道自己病得有多厲害。這是一個病態的胖子，身上長著一種稱為「黑棘皮病」的褐斑，從脖頸後部一直延伸到腋窩，這說明他的身體多半出現了胰島素抵抗，也就是說，他的細胞已經無法對控制血糖的胰島素產生正常反應了。

活檢顯示，這名病人的肝臟已經遭到了相當的破壞：大量脂肪擠進細胞，壓扁了細胞核及其他細胞器。瘢痕組織驅逐健康細胞，造成了肝硬化。病人長著一名中年酗酒者才有的肝臟，而實際上，他只是個8歲的兒童。

在拉文這個兒童肝病學家看來，眼前的這名男孩顯然是患上了「非酒精性脂肪肝炎」（nonalcoholic steatohepatitis，簡稱NASH）。這種疾病一般與肥胖有關，病人的肝臟內積聚了過量脂肪，而且正如它的名字所顯示，這些脂肪並非來自飲酒過量；雖然過量飲酒也會引起嚴重的脂肪肝。因為NASH能夠摧毀肝臟，病人可能需要肝臟移植，也許還會死去。

拉文九十年代初曾在波士頓兒童醫院工作，當時他就遇到過幾例NASH的兒童患者，但是到了聖迭戈，他發現情況完全不同，這裡有龐大的拉美裔人群，NASH在兒童中間「堪稱猖獗」。每個禮拜都有十幾個懷疑得了這種疾病的孩子到他的辦公室來求診。「很明顯，這已經算得上是一種傳染病了。」現在，拉文已經轉到哥倫比亞大學內科與外科學院工作。

這種「傳染病」已擴散到了全美國，這是我們的肝臟為高熱量飲食和靜態生活方式付出的代價。在美國，即使不酗酒的人中間，也有大約有兩到三成人的肝臟里攜帶了過量脂肪，而這就是NASH的先兆。眼下，NASH甚至開始在一些看似不可能的地方冒了出來，比如印度農村。巴黎比提耶-薩爾貝提耶爾醫院的肝病學家弗拉德·拉特祖（Vlad Ratziu）指出：「這正在成為一個全球性的重大問題。」

醫生和研究者都表示這個問題值得擔憂，因為肝臟內的脂肪積聚雖說以良性居多，但是在這些肝臟堆積了脂肪的人中間，有大約30％會發展成NASH，而隨之而來的可能就是肝功能衰竭、肝癌和死亡。對於NASH，現在無葯可治；對於許多患者，移植一隻新的肝臟是唯一的辦法。眼下NASH已經是肝臟移植的第二大原因，而據印第安納大學醫學院那伽·查拉桑尼（Naga Chalasani）的說法，到2020年它就可能升上第一，因為到了那時，丙型肝炎會得到新一代抗病毒藥物的控制，它將不再是肝功能衰竭的最大原因，由此產生的移植需求也會下降，並為NASH取代。

與此同時，NASH的發展與惡化的軌跡也變得清晰了起來，這使得製藥公司躍躍欲試。眼下已經有20多種潛在的藥物正處在開發的某一個階段，有幾種還在前期的臨床試驗中取得了佳績。尤其是一種稱為「奧貝膽酸」（obeticholic acid）的藥物，最近使研究者備受鼓舞，它能減輕NASH的一個嚴重後果，即肝臟瘢痕（liver scarring）。拉文表示，現在正是NASH治療史中的一個「關鍵時刻」；拉特祖也預測：「五年之後，至少會有一種療法獲得批准。」

不喝酒，不代表一定不會得肝病

脂肪肝的發展過程：一隻健康的肝臟（1），堆積起了脂肪（2），繼而發展成NASH，具體的表現有炎症（3）和細胞腫脹（4），有時還會產生瘢痕（5）。圖片來源：Science

過去幾十年里，NASH始終沒有得到認可，這主要是因為醫生們老是把它和酒精性脂肪肝炎、也就是ASH混為一談。ASH的癥狀同樣是脂肪在肝臟內淤積，只不過它是由酗酒引起的。弗吉尼亞大學夏洛茨維爾分校的肝病學家斯蒂芬·考德威爾（Stephen Caldwell）說，有的病人肝臟里脂肪淤積卻否認酗酒，但醫生還是咬定他們在暗中狂飲。在那些醫生看來，「如果你有肝病，你就一定酗酒。」

直到1980年，梅奧診所（Mayo Clinic）的尤根·路德維希（Jurgen Ludwig）和同事才在「ASH」前面加上了「N」，以此描述一群肝臟被脂肪損壞、卻沒有酗酒習慣的病人。拉文介紹說，在那以後又發現的大量患有NASH的兒童，這才徹底掃清了醫生們尚存的一點懷疑，使他們相信這種疾病確實與酒精無關。

到今天，肝臟里的多餘脂肪已經很容易用成像技術發現，但是要確定有多少人患上了NASH這種嚴重的脂肪肝，就比較棘手了。德州布魯克陸軍醫學中心的腸胃病學家斯蒂芬·哈里森（Stephen Harrison）指出：「要確診患者是否得了NASH，唯一的辦法就是肝臟活檢。」他說，這種檢查只要「在皮膚上劃道口子」，無需開膛破肚，但病人還是常常拒絕，這使得NASH的普遍性很難確定。照研究者的估計，它在人群中的發病率在2％到5％之間。

德州大學西南醫學中心的分子生物學家傑伊·霍頓（Jay Horton）指出，歸根到底，脂肪肝是一種「熱量過多導致的疾病」。人體吸收的熱量多於消耗的熱量，就會引起一連串複雜變化，並最終改變肝臟的特徵。

許多從飲食中獲得的脂肪酸會進入血流、抵達肝臟，再由肝臟指揮，輸送到身體的各個部分。正如密蘇里大學哥倫比亞分校的營養生理學家伊麗莎白·帕克斯（Elizabeth Parks）所說，「肝臟是人體的交通警察」，生產脂肪的原料怎麼分配，全靠它的引導。肝臟本身很少儲存脂肪。帕克斯表示，一個身體健康的70公斤男性，他體內的脂肪大約是14公斤，其中駐留肝臟的只有125克。「這個數量實在很小，而且肝臟還有許多辦法擺脫它們。」她說。

但是在有些人身上，肝臟卻變成了容器，開始囤積一種叫做「甘油三酯」的脂肪變體。有時甘油三酯會大量堆積，而這時的肝臟，用拉文的話來說，「就像一塊黃油」。除了食物中的脂肪酸，研究者還發現了肝臟脂肪的另兩個來源。一是肝臟之外有一種「脂肪細胞」（adipocytes），它們會源源不斷地釋放內部的脂肪，而這些脂肪最後也會抵達肝臟。二是肝臟本身也會合成一些脂肪。

這三個來源都會加重脂肪肝。最近，帕克斯和她的團隊又展示了肝臟是如何給自身製造災難的。她們讓志願者吃下用放射性化合物做了標記的食物，以此追蹤自由脂肪酸的合成，而自由脂肪酸正是甘油三酯出現的前兆。結果發現，患有脂肪肝的人，在肝臟中製造的自由脂肪酸比健康人群多三倍。這個結果發表在去年的《腸胃學》（Gastroenterology）雜誌上。

查拉桑尼認為，在諸多可能導致肝臟內淤積脂肪的代謝異常當中，胰島素抵抗是一個關鍵。食物中的營養過剩，往往會導致細胞對胰島素的反應降低，由此使得脂肪通過幾種方式在肝臟內堆積。比如，胰島素在正常情況下會促使脂肪細胞停止分泌脂肪酸。然而帕克及其同事卻在去年的研究中發現，產生了胰島素抵抗的脂肪細胞會繼續往血液中注射脂肪酸。一般來說，肝臟能夠輸出甘油三酯，從而擺脫一部分脂肪，然而胰島素抵抗卻會使它合成更多甘油三酯、使原來的排放機制不堪重負。

還有一些因素也可能引起脂肪在肝臟中的自然增長，像是腸道中的微生物，或者遺傳基因。舉例來說，如果代謝基因PNPLA3發生了特定的變異，就會增加脂肪肝的危險。

脂肪肝患者的肝臟里堆積了過量的脂肪，下面五個因素決定了到底過量多少：飲食，我們吃下的脂肪可能移動到肝臟，有一些會在那裡儲存起來。脂肪細胞，這些細胞能夠儲存脂肪，也會釋放脂肪酸，這些脂肪酸可能移動到肝臟。肝臟製造的脂肪，脂肪肝患者的肝臟會製造更多脂肪酸。低密度脂蛋白（VLDL），靠著製造這些微粒，肝臟能擺脫一些多餘的脂肪（但還不夠）。胰島素抵抗，這種疾病使得脂肪細胞噴出脂肪、肝臟製造脂肪。圖片來源：Science

當脂肪堆積進展到脂肪肝炎

脂肪堆積常常帶來許多健康問題，比如肥胖症和糖尿病，不過哈里森指出，肝臟的這些多餘負擔也未必會致人死亡，患者很有可能「帶著脂肪肝活到老年。」

然而，對於病情發展到NASH的人，情況就不那麼妙了。他們中有25％會出現肝硬化的癥狀，並因此失去肝功能。和病情較為溫和的脂肪肝病人相比，NASH患者往往表現出兩種特殊的病狀：一，隨著白細胞滲入肝臟，肝臟的炎症更加嚴重；二，肝臟中數量最多的肝實質細胞發生「氣球樣變」（ballooning），腫脹到原來的兩倍大，而這就是肝實質細胞凋亡的前兆。

這兩個現象繼續發展，就會引出另一個險惡的癥狀：纖維化，也就是富含蛋白膠原的瘢痕組織大量生長。隨著瘢痕的擴散，肝臟的各個區域被接連佔據，健康的細胞也越來越少，這有時就會導致肝功能衰竭。肝硬化還會引發肝癌，不過其中的病變規律研究者還沒有弄清。

加州大學聖迭戈分校的肝病學家羅希特·隆巴（Rohit Loomba）指出，現在最大的問題，也就是為什麼三分之一的脂肪肝患者會發展出NASH，還沒有答案。有的科學家認為，或許脂肪本身就對肝臟細胞有毒，也有一些證據顯示炎症和氧化應激才是罪魁禍首。

瘢痕組織是否會在布滿脂肪的肝臟中擴散，或許還要看肝臟的自我修復能力。杜克大學醫學中心的肝病學家安娜·梅·迪爾（Anna Mae Diehl）和同事發現，NASH患者的肝臟修復功能都出現了差錯，原因是一條分子信號通路過分活躍，而正常情況下，這條通路只在個體發育階段比較活躍。在胚胎中，有一種「刺蝟蛋白」同其他蛋白一起塑造了腦、腎臟、腸道和其他身體器官。等到個體長大成人，這條通道就會在肝臟中關閉，但是如果肝臟受到損傷，它又會重新開啟。在它的刺激之下，某些肝臟細胞就轉變成了製造瘢痕的細胞。迪爾和她的同事認為，在NASH患者體內，那些發生氣球樣變的肝實質細胞可能就禍首。她們在2011年的《病理學雜誌》（The Journal of Pathology）撰文指出，腫脹的肝實質細胞會製造大量蛋白、打開刺蝟通路。

眼下醫生對NASH患者還沒有什麼治療辦法，只是建議他們少吃、多運動。如果一個患者的情況惡化到了肝臟開始衰竭，或許他就要接受移植手術了。但是考德威爾表示，目前看來，「要挽救一個病得很重的人，手段還是有限。」

這個嚴峻的現實或許很快就會改變。許多生物技術和製藥公司都已經啟動了NASH藥物的研發工作，吸引它們的是對長期藥物的巨大潛在需求——有人估計，這類藥物的市場將達到每年350億美元。研究者們已經試驗、或者希望試驗的藥物包括維生素E、專治糖尿病的匹格列酮（pioglitazone）、以及大量新的合成物質。「有趣的是，它們的作用模式幾乎各不相同。」拉特祖說。

有一種藥物稱為「aramchol」，它混合了一種合成脂肪酸和膽汁酸，目前正處於二期臨床試驗，以確定它能減少多少肝臟中淤積的脂肪。還有一種「cenicriviroc」，同樣處於二期試驗，它起初是作為抗病毒藥物研發出來的，因為它能阻斷免疫細胞上的若干受體分子，而這些分子正是病毒用來侵入細胞的通道。除此之外，它或許也能遏制肝臟的炎症和纖維化。

今年，至少有兩種治療NASH的藥物可能開始三期試驗，雖然其中的一種已經遭遇了挫折：此前，法國製藥公司Genfit研發了一款稱為GFT505的藥物，它通過刺激分子受體來提高胰島素的敏感性，從而促使脂肪酸的分解，有274名NASH患者參與了二期臨床試驗。今年二月，公司宣布GFT505並沒有在整體上減少這些患者肝臟內的脂肪或纖維含量，但其中最嚴重的幾個病例確實有所改善。拉提祖表示，Genfit接下來還準備招募2500名NASH的嚴重患者，並對它們開展三期臨床試驗。

好幾個研究者都說，現在最有希望治療NASH的藥物是奧貝膽酸。肝臟會分泌膽汁酸以促進腸道吸收脂肪，從而促進脂肪的管理和糖分的代謝。奧貝膽酸則是一種改進的膽汁酸，它能刺激一種細胞受體，從而提高細胞對於胰島素的敏感性，並減少血液中的甘油三酯。

去年十一月，聖路易斯大學醫學院的布蘭特·諾依施萬德-泰特里（Brent Neuschwander-Tetri）報告了「FLINT試驗」的成果。這是一項二期臨床試驗，結果顯示奧貝膽酸減少了NASH患者肝臟內的纖維組織，說明這種藥物有可能逆轉疾病的進程。拉文說道：「以前從來沒有一種藥物產生過這樣的效果。」他本人就是這項試驗指導委員會的一員。

儘管如此，研究者（以及製藥公司的投資人）依然相當謹慎。就像隆巴指出的那樣，現在試驗的藥物當中，還沒有一種能使50％以上的NASH患者獲益。的確，奧貝膽酸是能降低纖維化，但與此同時，它也會增加低密度膽固醇（LDL cholesterol）的含量，而低密度膽固醇又會引起心血管疾病。查拉桑尼表示，這個副作用足以使人擔憂，因為「那些病人的冠狀動脈本來就很脆弱、易患心血管疾病。」不過，一項奧貝膽酸的三期臨床試驗還是會在今年夏天開始，2500名肝臟嚴重纖維化的患者將參與試驗。對此，研究NASH的科學同行們第一次感到了希望。在諾依施萬德-泰特里看來，NASH的預防和治療，終於像是一個「可以夠到的目標了」。

(編輯：游識猷；排版：小嵐歐歐)

編譯來源：

Science, How what we eat is destroying our livers

本文來自果殼網，謝絕轉載

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