吸煙，如何導致胰腺癌的發生？

吸煙是公認的胰腺癌發生的獨立危險因素之一，但單純的尼古丁替代治療不能徹底避免煙草對機體的損害，尼古丁和其代謝產物仍具有很強的基因毒性和致癌性。

記者：李光亞

來源：醫學界腫瘤頻道

胰腺癌發生牽涉到遺傳因素，個人因素（高齡、肥胖、糖尿病、胃切除手術等），環境因素（吸煙、放射線接觸等），飲食因素（高脂飲食、缺少蔬菜等）。

今天我們要談的是胰腺癌與環境因素中吸煙的關係。

很多研究已經證實，吸煙是胰腺癌發生的獨立危險因素。1964年，Wynder等首次提出吸煙與胰腺癌密切相關，認為吸煙者的患癌風險為不吸煙人群的1.7倍。

煙草煙霧中包含4000種以上的化合物，其中至少69種已知致癌物，如稠環芳香烴類、N-亞硝基胺類、芳香胺類、甲醛、1,3-丁二烯等；其中有害氣體有一氧化碳、一氧化氮、硫化氫及氨等；還有很強成癮性的尼古丁。

吸煙如何導致胰腺癌發生？

現在的研究認為一是煙草可以引起細胞內信號通路改變；二是煙草能引起胰腺組織微環境改變。例如以下結果：

1、針對不同腫瘤的多項研究均未能發現經典抑癌基因DRAS、TP53與吸煙或煙草中的致癌物攝入相關。但Blackford的研究發現，雖然吸煙與K-ras、p53、Smad4等常見腫瘤相關基因的突變無明顯相關，但吸煙患者的胰腺癌組織中檢測出了另外一些並不常見的基因突變，這些突變的概率明顯高於不吸煙患者。

2、上皮間質轉化在惡性腫瘤的侵襲及轉移過程中有重要作用。而Dasqupta的研究證實，尼古丁可以誘導E-cadherin和β-catenin表達下調，隨之引起間質蛋白、纖連蛋白、波形蛋白表達上調，誘導上皮間質轉化，為腫瘤的侵襲和轉移創造條件。

尼古丁和其代謝產物與細胞膜表面的煙鹼樣乙醯膽鹼受體相結合，激活包括EGFR、ErK等在內的多條信號通路，賦予細胞無限增殖的潛能，逃避體內凋亡機制的監管，最終導致惡性腫瘤的發生。

3、Alexandre通過動物實驗得出結論，吸煙可以刺激大鼠胰腺組織出現纖維化和炎性改變，造成胰腺的慢性損傷，加重慢性胰腺炎的病理改變。

臨床及分子生物學研究提出，吸煙尤其煙霧中的尼古丁成分能導致胰腺細胞對外界刺激的敏感性增強，進而產生對細胞本身有害的反應如澱粉酶的分泌異常、空泡形成及緻密核形成。

4、Wittel等的動物實驗說明，吸煙可以導致實驗動物出現胰腺組織學損傷，進一步影響細胞分泌功能。

表觀遺傳學參與的胰腺癌發生

近些年的研究熱點還有一個是表觀遺傳修飾。Soma等人對食管鱗狀上皮的研究顯示，在DNA甲基轉移酶3a的作用下，尼古丁誘導抑癌基因FHIT甲基化，減弱FHIT蛋白表達。

北京朝陽醫院消化科的研究也發現，尼古丁引起胰腺導管上皮細胞從頭甲基化轉移酶DNMT3a、DNMT3b活性增高；尼古丁誘導包括ppENK 、UCLH1等抑癌基因異常高甲基化。他們認為，可能是尼古丁作用於胰腺細胞表面的煙鹼樣乙醯膽鹼受體，進而激活細胞內MAPK信號通路，引起DNMT表達上調，可能引起抑癌基因的異常高甲基化失活，最終導致胰腺癌發生。

目前尚缺完全複製的動物模型

吸煙是公認的胰腺癌發生的獨立危險因素之一，並且呈現劑量及時間相關性。因胰腺癌死亡的患者中，約1/4是與吸煙存在直接關係的，相對於不吸煙人群，吸煙者診斷胰腺癌的平均年齡要提高8至15年。所以說，了解吸煙導致胰腺癌發病和進展的機制，對早期發現和干預它有重大意義。

大量研究也說明，單純的尼古丁替代治療不能徹底避免煙草對機體的損害，尼古丁和其代謝產物仍具有很強的基因毒性和致癌性。

但是目前還不能建立完善的可以完全複製慢性煙草攝入的動物模型，傳統的實驗動物如倉鼠或大鼠都存在實驗時間上的限制，現在的LSL-Kras胰腺癌小鼠、Pdx1-Cre小鼠在內的新型實驗動物的出現可能幫助我們更深入的探索吸煙在誘發胰腺癌發生中的作用。

（本文報道自「2016朝陽國際醫學大會」上，來自北京朝陽醫院消化科主任郝建宇教授的演講。）

註：2016年11月18-19日「2016朝陽國際醫學大會」在京隆重召開，大會由首都醫科大學附屬北京朝陽醫院與北京醫學會北京分會主辦；首都醫科大學、北京大學醫學部、北京市職業病診斷質量控制和改進中心聯合主辦。朝陽國際醫學大會已成功舉辦兩屆，此次會議主題為「精準醫學與大數據的時代」，共設有10個專題論壇，國際四十餘位在呼吸、心血管、神經、麻醉、病理、疝外科、急危重症、血液、消化、職業病與中毒及轉化醫學、放射、泌尿系統疾病等領域的頂級專家以及國內數位頗具影響力的工程院院士親臨論壇，為全體與會者做了精彩紛呈的報告和演講。作為高端精品醫學交流平台，會議設置既有院士論壇，也有各臨床醫學專題論壇；既有著眼全局、高屋建瓴式的對醫學發展的戰略思考，也有注重臨床、實操性很強的診療規範、手術演示。

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