27年、30億美元！禮來的抗痴呆藥物還是失敗了……

近日，受拉尼娜現象影響，全國多地出現大幅度降溫，甚至於下雪的天氣。就在大家感慨初雪來得有點早時，醫藥界也傳來兩股「寒流」：

11月23日，禮來（Lilly）宣布，其阿爾茲海默症新葯Solanezumab在Ⅲ期試驗中未達到臨床終點，試驗失敗。同一天，CAR-T領域的先鋒JUNO也因為再現致死病例而主動暫停CAR-T療法 JCAR015 代號為ROCKET（火箭）的Ⅱ期研究。作為一直默默關注阿爾茲海默症科研及醫藥動態的小編，不禁一陣心酸。

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一而再再而三，Solanezumab還是失敗了

Solanezumab是禮來研發的一款靶向澱粉樣蛋白（Aβ）的藥物，通過在Aβ蛋白聚集成斑之前對其進行清除，從而阻止病情發展，致力於治療早中期阿爾茲海默症。現在，臨床Ⅲ期的失敗使得禮來宣布，放棄將其作為治療輕度阿爾茲海默症的藥物。

回顧Solanezumab的研發之路，頗為坎坷。早在2012年，SolanezumabⅢ臨床試驗就已經慘遭失敗。雖然藥物能夠很好地與Aβ結合防止其聚集，但是並不能改善輕度至中度AD患者的認知能力。考慮到輕度阿爾茲海默症患者用藥後效果良好，所以禮來並沒有放棄它，決定再次開展擴展性研究Expedition Ext。

擴展性試驗進行了兩年，可惜2015年Solanezumab依然未交出滿意的答卷，其試驗結果再次未達到審批標準。雖然獲得了積極的臨床響應，但是在統計學上仍未達到主要臨床終點，只是在一定程度上提高了早期患者的認知能力。

但是這一失敗並沒有影響禮來及投資者的熱情，隨後它又啟動了新一輪大型後期臨床試驗「EXPEDITION3」，並在2016年3月中旬將認知能力調整為試驗的首要指標，而行為能力降為次要指標。

然而，預計年底出結果的試驗，卻慘遭折戟。昨日，禮來宣布，Solanezumab在超2100位輕度患者的治療過程中，雖然減慢了認知衰退，但是其結果與安慰劑相比並沒有表現出顯著差異。

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澱粉樣蛋白，這條清除之路是否正確？

Solanezumab的失敗不得不讓我們再次思考：Aβ是否是AD的致病物質？

不少專家認為，β-澱粉樣蛋白是疾病的結果，並不是致病原因。德克薩斯大學的神經學家George Perry認為：「澱粉樣蛋白假說是錯誤的。25年前，它或許是一個合理的、簡單的假設，但是現在它將不再正確。」Feinstein醫學研究所致力於阿爾茲海默症領域的研究員Peter Davies表示：「澱粉樣蛋白抗體試驗的一次次失敗意味著我們選擇了錯誤的道路。」

但是，「澱粉樣蛋白假說」的支持者們卻堅持認為，Solanezumab試驗之所以失敗，是因為其特定的工作方式，與澱粉樣蛋白致病本身無關。德國神經退行性疾病中心慕尼黑分所負責人Christian Haas解釋：「抗體靶向血液和脊髓液中的可溶性澱粉樣蛋白，所以它很有可能無法有效清除大腦中的病變蛋白。」

Aducanumab也是一種靶向Aβ的單克隆抗體，由百健和劍橋大學合作研發。8月31日，aducanumab的臨床中期數據（Ⅰb期）發表在《Nature》期刊，揭示其能夠有效減緩早期阿爾茲海默症患者認知能力的衰退。雖然，aducanumab的兩項臨床Ⅲ期試驗仍然在進行中，且存在副作用問題。但是，不少專家認為這是目前為止最引人注目的臨床結果。

圖示：左圖是70歲健康老年人的大腦，右圖是患有阿爾茲海默症的70歲老年人的大腦

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27年、30億美元，禮來的下一步？

禮來紮根攻克阿爾茲海默症已經有27年歷史，期間共投入30億美元。Solanezumab失敗的消息一出，禮來的股價就下跌了16%。同時，這一結果也影響了其他致力於阿爾茲海默症領域的公司，例如百健。

目前，Solanezumab仍然有兩個試驗正在進行中，主要致力於罕見遺傳性阿爾茲海默症以及預防老年痴呆。很多臨床醫生認為，即便是發病初期治療，對於逆轉神經損傷而言都已經太遲了。波士頓布萊根婦女醫院的神經學家Reisa Sperling表示：「Solanezumab的失敗再一次讓我相信，我們應該在痴呆病症出現之前就採取措施。」

她的團隊正在驗證，Solanezumab是否能夠防止沒有表現出痴呆癥狀患者的病情發展，這些患者的大腦中已有澱粉樣蛋白沉積。目前該試驗已經招募到800名參與者，由美國國家衛生研究院（NIH）和禮來資助。

除了澱粉樣蛋白，科學家試圖將靶點「往前移」。他們注意到BACE酶，一種負責將澱粉樣蛋白前體蛋白降解成澱粉樣蛋白的關鍵酶類。包括禮來、阿斯利康、默沙東及百健等公司在內都有布局BACE酶抑制劑的產品線。

這裡面值得一提的是，默沙東的BACE1抑制劑Verubecestat在這個月初剛剛獲得好消息，其在動物和臨床初期試驗中都達到了良好的治療預期，並成為首個臨床Ⅲ期的BACE1抑制劑。此外，還有一款靶向另一個重要致病蛋白Tau蛋白的藥物正處於臨床後期，預計下個月出臨床報告。

無論solanezumab去向如何，禮來並沒有放棄繼續在阿爾茲海默症領域努力。

參考資料：

Failed Alzheimer s trial does not kill leading theory of disease

An Alzheimer s drug fails, but many others still in testing

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