想找茬？是大腦的錯！

*想聽小伊Live的話，請幫忙填寫一下這個問卷：

https://www.surveymonkey.com/r/HFQSS5H決定Live話題！謝謝大家！*

之前一段時間太忙了，一直沒更新專欄，今天說說我一直想寫的我女神的工作！Dayu Lin，現在在NYU當教授，去UCSD聽她講座，第一次看到如此能hold住全場的華人PI（講座本身是我聽過最好的講座之一），邏輯清晰，語言幽默，節奏把握超好，當然最重要是研究做的好！坐在下面把我聽得熱血沸騰，自豪感滿滿！

她研究的是直男癌，不不不，是物種間的侵略，攻擊行為（Aggression）。這種「互相傷害」的本能跨越物種，而且不需要學習。

自1920年代，人們通過人為電刺激貓和老鼠的腦袋就發現大腦有個地方和侵略，爭鬥行為有關，叫下丘腦（hypothalamus），但這是個涉及了很多功能的區域，比如啪啪啪，進食，恐懼和防禦，睡覺和體溫調節等等，可以說掌管了一個人的吃喝拉撒。而Lin在博後期間一個主要工作就是發現在下丘腦腹中側（ventromedial）的腹外側（ventrolateral ）這個區域掌控著侵略爭鬥的行為，命名為VMHvl區。這個區域叫啥名字其實都不重要，Lin希望知道是哪種細胞，哪些蛋白掌控這個爭鬥的行為，而這個區域又是怎麼和別的區域相聯繫從而構成了一個完整的腦迴路，以現在科學技術的發展，我們不斷將這個腦區縮小，所以才會有這樣更加精細的定位是「下丘腦腹中側（ventromedial）的腹外側（ventrolateral ）區域」。如圖所示，如果給測試老鼠母老鼠（不管是哪個品系的），他們會去啪啪啪，如果給他們另一個品系的公老鼠，兩隻老鼠就會打起來。大部分他們在VMHvl區記錄到的細胞都似乎都會在這種打起來的情況下（橙色柱狀）激活。而且他們通過光遺傳實驗，人為去激活這個腦區的神經元，即使對手只是一隻吹鼓的手套，老鼠們上躥下跳地試圖去攻擊這個「敵人」（可惜沒有找到她在講座上給我們放的視頻）。並且值得一提的是，哪怕是比較溫順的母老鼠，在刺激這個腦區，她們也會對著這個手套又撕又咬又撓。

但是細分攻擊（Aggression）這種行為，其實可以分成兩種，一種是反應型攻擊行為（reactive aggression），一種是操控型攻擊行為（proactive aggression），科學家們認為這兩種行為是不同的，所以用的大腦迴路可能不同。兩者的區別在於一種「主動性」。比如你和小王在酒吧吵起來，他打了你一拳，為了回應你也打了他一拳，這就是反應型攻擊行為（reactive aggression）；還有一種是你在家突然想起小王居然如此討厭，你驅車半小時在酒吧找到他，把一臉蒙蔽的他打了一頓，這就是操控型攻擊行為（proactive aggression）。說白了就是後面一種就是你要「主動找茬」，也是Lin真正想研究的行為。

為了在老鼠裡面創造出這種「主動找茬」的行為，他們是這樣做的：

老鼠（都是種鼠，比較好鬥強壯的那種）籠子里有兩個口，如果他們把頭伸到右邊的口裡，4-6秒後，一隻不如他的小鼠就會放入籠子里，然後他就會把這個可憐的小鼠揍一頓。如果他們把頭伸到左邊的口裡，則什麼都不會發生。然後，實驗人員們發現這些老鼠在學會了這個系統後，分成了明顯兩種，一種時不時會「要求」來一隻小鼠，把他們痛打一頓，另外一種似乎學不會，選兩個口的概率一直是一半一半。

這些學會的老鼠是真的就主動想找茬！上圖最左邊，是實驗人員把給老鼠的口從右邊換到左邊（粉色），他們馬上就學會了，然後開始不斷選左邊的口好讓實驗人員不斷送上新鮮的挨揍老鼠。然後科學家們想知道你這麼屌，給你一個更屌的，看你還屌不屌，所以給他們也很強壯好鬥的老鼠（右邊灰色部分），發現這些老鼠馬上就慫了！選擇要實驗人員「給大爺再來一隻讓我欺負欺負」的概率和頻率都明顯下降了。說明這種操控型攻擊行為是基於之前經驗的一種選擇。

**插播一句關於雌性的，一般科學家們只在雄性中間研究爭鬥（Aggression）行為，因為雌性普遍比較溫順。Lin發現在老鼠裡面，雌性的爭鬥（Aggression）行為取決於品系，有些品系（比如C57BL）哪怕在哺乳期都不會欺負別人，有些品系目鼠會對陌生的青少年小鼠表現出爭鬥（Aggression）行為，並且也是通過VMHvl腦區調控的。

科普就到這。接下來科學家們想要研究的問題就是在整個大腦的層面上，這樣的行為到底是怎樣協調形成的。然而這個問題對於現在科學界是非常棘手的，就拿下丘腦來說，這個部分和至少20多個其他腦區都有聯繫。感官傳來的信息（氣味，視覺，聽覺，觸覺等）直接傳到/整理後傳到下丘腦，再傳出給負責控制你身體的神經元做出打人或者罵人的行為（腿，手，口等等），要想研究清楚這整個過程，複雜程度可想而知。鬥爭（Aggression）是一種天生就會的行為（Innate behavior），意味著打出生大腦就已經設計好這條迴路了。一部分科學家們（包括我們實驗室）專門研究這種天生就會的行為，因為目前神經科學一個熱點就是研究所謂的大腦迴路（我們是怎麼從接受，感知外在環境信息，經過怎樣的處理，到最後做出一些舉動的），由於這些行為都是天生就會，我們認為這種迴路應該是比較固定，相對後天形成的迴路來說要好研究一點，所以這是我們研究複雜大腦迴路的一塊敲門磚。

————————————專業分割線（此部分辭彙就不翻譯了）———————————

接下來他們在VMHvl去做了In vivo recording，發現好幾個population。我覺得最有趣的是一種只在「waiting」的時候發放的cell，他們預測到4-6秒後會有小鼠送進來讓他們欺負，所以算是「anticipation cell」？希望他們能繼續研究。

除開population的研究，他們也看了cell marker，因為80%的aggression cell 都有Esr1 Receptor，這是一個著名的sex dimorphism target，之前做aggression的也有研究說Esr1隻在male aggression而不在female aggression里有作用。所以他們就用DREADD specifically block了Esr1+ cell， 果然aggression behavior就下降了。而且！！如果用光遺傳認為激活Esr1 expressing cells，連female都會變得非常aggressive，甚至會去攻擊其他成年female！然後他們看了Esr1R在公母VMHvl里表達pattern，female主要聚集在下端，比較集中，male相對分散。但是這個pattern的意義還不清楚，他們覺得在VMHvl還可以再分，中間一點的是只跟

fight相關的，所以在female里這一部分Esr1R少一點，而male多一些。

我想接下來的方嚮應該是做一些tracing，有個cell marker，研究circuit也就容易一些了，SFN他們組其他人也的確在研究上下游腦區，而且工作一如既往很漂亮，非常期待他們後面的文章！

參考文獻：

Lin, D., Boyle, M.P., Dollar, P., Lee, H., Lein, E.S., Perona, P., and Anderson, D.J. (2011). Functional identification of an aggression locus in the mouse hypothalamus. Nature470, 221–226.

Wang, L., Chen, I.Z., and Lin, D. (2015). Collateral Pathways from the Ventromedial Hypothalamus Mediate Defensive Behaviors. Neuron85, 1344–1358.

Falkner, A., Grosenick, L., Davidson, T., Deisseroth, K., and Lin, D. (2016). Hypothalamic control of male aggression-seeking behavior. Nat Neurosci19, 596–604.

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