Cell子刊：一種關鍵蛋白，與大腦神經遞質傳遞有關係

健康 11-30

神經遞質（neurotransmitter）是突觸信號傳遞過程中特定的化學物質，扮演者「信使」的角色。神經遞質種類繁多，包括多巴胺、血清素、乙醯膽鹼、氨基酸遞質等等，它們在神經元內合成，經由突觸前膜釋放後與相應突觸後膜上的受體結合，實現信號的傳遞。

神經遞質受體的聚集是化學信號傳遞的有力保障，這一過程受支架蛋白調控。肌纖維受體的聚集和功能發揮對於大腦與身體交流、確保正常呼吸和行走功能至關重要。

近期，有研究團隊發現其中一種支架蛋白rapsyn，負責乙醯膽鹼受體（AChR）的聚集以及神經肌肉接頭（NMJ）的形成，並且能夠減慢受體蛋白的降解。其中，神經肌肉接頭是一種特化的化學突觸，其遞質是乙醯膽鹼（ACh）。相關研究成果發表於Cell子刊《Neuron》上。

他們發現，rapsyn蛋白的RING結構域具有泛素連接酶E3活性，能夠催化泛素化和類泛素化修飾neddylation過程。一旦RING結構域發生突變，泛素連接酶活性會失效，從而導致乙醯膽鹼受體聚集失敗。

來自於美國奧古斯塔大學醫學院的神經科學和再生醫學部門負責人Lin Mei博士表示，這一最新發現為探索肌肉萎縮症等疾病是如何出現大腦和身體聯繫阻斷的關鍵，有助於找到新的治療靶點。

Rapsyn蛋白功能：催化神經遞質受體聚集

乙醯膽鹼是一種由運動神經元釋放的神經遞質，負責激活肌肉細胞。Rapsyn蛋白由肌肉細胞表達，被認為是一種「生物錨定蛋白」，通過與乙醯膽鹼受體互作，以催化它們的聚集，從而確保神經遞質的準確傳遞。

在發育過程中，脊髓中的神經元會與肌肉細胞接觸，形成直接溝通。為了確保連接，神經元會釋放聚集蛋白（agrin），agrin會與LRP4蛋白（位於肌肉細胞表面）結合，進一步激活MuSK酶，從而促進肌肉細胞受體的聚集，確保乙醯膽鹼與受體更好地互作。

現在，Mei團隊證實，rapsyn蛋白不僅僅能夠幫助這些肌肉細胞表面的受體定位，還能夠發揮E3連接酶活性催化neddylation類泛素化修飾過程，促進神經肌肉接頭形成。事實上，agrin蛋白和MuSK酶同樣也能夠催化neddylation修飾。

Cell子刊：一種關鍵蛋白，與大腦神經遞質傳遞有關係

神經學家Lin Mei博士（圖片來源：Phil Jones拍攝）

Rapsyn蛋白結構：RING區域具有E3連接酶活性

過去，科學家們對rapsyn蛋白的認知局限於支架功能上。同時，神經肌肉接頭（neuromuscular juncture）附近聚集著很多rapsyn蛋白。

Mei團隊發現，rapsyn蛋白由3個結構域組成，其中RING區域負責受體定位和功能發揮，而另一個結構域行使支架功能，最後一個結構域的功能仍然未知。

rapsyn蛋白突變會導致乙醯膽鹼受體聚集失敗或者功能失效，從而會引發肌肉無力的癥狀，包括先天性肌無力、肌肉萎縮症。如果rapsyn蛋白酶活性失效，小鼠將無法生存。而且，RING結構域缺失會導致胎兒因為無法呼吸而胎死腹中。

這些結果表明，rapsyn蛋白對於神經遞質受體的聚集和功能發揮至關重要，是確保肌肉細胞和神經纖維溝通的關鍵蛋白。Mei 博士表示：「從根本上說，它為突觸形成提供了新的機制。通過驗證rapsyn蛋白的酶學功能，有望開發出新的疾病治療方法。」

但是，最新研究成果只是揭開了錨定蛋白的「冰山一角」，依然存在很多未解之謎，例如rapsyn蛋白第三個結構域的功能。Mei 博士試圖弄清楚，rapsyn蛋白其他結構域突變是否會影響RING結構域的酶活性，因為其他結構域突變同樣會引發致命的呼吸問題。

參考資料：

New finding about a protein that enables our brains and muscles to talk

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