MIT發現的這款Biomarker，作用「一箭雙鵰」

大約在10年前，生物標誌物的發展還未起步。但現在，生物標誌物已經開始了臨床前期的研究，從動物模型開始，再到臨床研發階段。隨著醫學發展更加個性化、更依賴於分子水平的研究，基因組和蛋白質組學研究已經證明，藥物研發和生物標誌物（Biomarker）發展之間的重合也呈必然的增長趨勢 。

癌細胞如何邁出擴散的第一步？

生物標誌物Mena蛋白來幫忙

近日，麻省理工學院（MIT）的生物學家發現：先前已被證明可以幫助癌細胞通過身體擴散的一種做「Mena」蛋白的生物標誌物，可以揭示侵襲型乳腺癌患者是否受益於紫杉醇（該種癌症最常用的一種藥物）。

據悉，該研究結果可以為醫生提供三陰性乳腺癌選擇藥物的新方法。一般情況下，三陰性乳腺癌缺少3種常見的乳腺標誌物——雌激素受體，孕激素受體和 Her2 蛋白。

而此次，研究人員發現：將紫杉醇與另一種藥物結合，可以干擾「Mena」蛋白水平的影響，比單獨使用紫杉醇能夠殺死更多的細胞。

文章的作者之一，身兼MIT生物教授和科赫綜合癌症研究所（Koch Institute for Integrative Cancer Research）成員Frank Gertler表示，靶向紫杉醇通路對細胞表達「Mena」蛋白具有易感性。該研究表明在治療過程中監測「Mena」蛋白的水平是很有必要的，如果「Mena」蛋白升高，意味著切換到另一種治療類型或是有用的。

細胞如何生存？

眾所周知，「Mena」蛋白與細胞骨架相互作用的方式可以幫助細胞遷移。許多癌症患者一種叫做Mena入侵或者MenaINV的蛋白質，該蛋白幫助癌細胞從原來的位置流動到另一個位置，即「轉移」。一般擁有較高水平的入侵蛋白的乳腺癌患者，往往擁有更多的轉移和更低的生存率。

30%到70%的三陰性乳腺癌患者對化療反應良好，但疾病複發一般出現在6到10個月。研究人員好奇，「Mena」蛋白是否也可能在癌症細胞抵抗化療中發揮作用？

另一位參與研究的人員Madeleine Oudin表示，目前已經知道有眾多好葯可以殺死大量的癌症，但有些患者並不對藥物產生響應，有些即使能做出響應但也只能維持較短的時間。

於是，他們測試了幾種不同化療藥物對三陰性乳腺癌細胞「Mena」蛋白水平的影響，並發現擁有「Mena」蛋白水平最高的是紫杉醇治療。然而，其他兩個常用的化療葯（阿黴素和順鉑）對「Mena」蛋白水平的影響未被檢測到。

紫杉醇，常被用於進展期卵巢癌的一線和後繼治療，它通過干擾組成細胞骨架的微管（Microtubule）里的管狀蛋白，從而幫助細胞進行分裂。微管既可以是動態的，也可以是穩定的，而動態的版本是細胞分裂所必需的。紫杉醇能夠穩定微管，干擾細胞分裂和殺傷細胞。

在對轉移性三陰性腫瘤小鼠注射紫杉醇後，研究人員發現，最高水平「Mena」蛋白的腫瘤表現出最壞的反應：該藥物沒有降低原發腫瘤或轉移。無論是侵入性腫瘤還是原發性腫瘤，「Mena」蛋白都具有相似的影響。

研究人員還表明，高「Mena」蛋白水平的癌細胞比低「Mena」蛋白水平的癌細胞擁有更多的動態微管，動態微管越多，細胞分裂更容易並能對紫杉醇產生抗性。

面對抗性

以往的研究表明，紫杉醇治療也影響細胞通路——ERK信號通路，後者是過度活躍的癌細胞促使細胞增殖。紫杉醇治療過程中打開了ERK信號通路，使癌細胞在這種治療下生存，但如果同時抑制ERK信號，治療會更成功。

在腫瘤分子治療研究中，MIT的研究小組試圖對乳腺癌細胞中高「Mena」蛋白水平的患者聯合使用紫杉醇與ERK通路抑制劑高水平的曼娜，發現它單獨使用比紫杉醇能更有效地殺死細胞。目前，在乳腺癌患者身上測試這種藥物組合療法的臨床試驗已經開展。

研究結果還可以幫助醫生根據患者體內的「Mena」蛋白水平選擇治療，即提供更多的治療選擇信息，並找出不太有效的治療與化療患者。

哈佛醫學院癌症生物學和外科教授Bruce Zetter表示，三陰性乳腺癌患者沒有很多的治療選擇，如果這項工作可以幫助確定最有可能響應紫杉醇的患者，並鼓勵更多地患者使用MEK抑制劑和紫杉醇的組合，或能極大地提高生存期。

研究人員還希望發現更多的「Mena」蛋白如何影響微管的機制，並希望能夠揭示其他類型癌症中「Mena」蛋白的作用機制。

參考資料：

Biomarker could help guide cancer therapy, avoid drug resistance

TAG:生物探索 |

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