這名身患癌症的科學家，也許找到了治療阿茲海默症的關鍵

▎葯明康德/報道

在加州大學舊金山分校的實驗室里，科學家們見證了神奇的一幕：一批註射了某個小分子的小鼠，平均僅用了16秒就逃出了水迷宮，而普通小鼠需要花上的時間要超過1分鐘。換句話說，這個小分子，大大增強了小鼠的腦功能。

這項研究的負責人彼得·沃爾特（Peter Walter）教授對此興奮異常：「這太不可思議了！我們的發現無疑打開了一扇重要的新世界之門。」在彼得看來，這個小分子有望修復大腦損傷，讓它重煥青春。

與時間賽跑的科學家

彼得出生於德國，家人在柏林西部經營一家藥店。受父親的影響，彼得從小就對藥物和化學產生了興趣。大學畢業後，他前往洛克菲勒大學攻讀博士學位，師從著名生物學家（Günter Blobel）岡特·布洛貝爾教授。在那裡，他們發現蛋白質如何通過自身信號，定位到細胞內的不同區域。這一重大發現也讓布洛貝爾教授獲得了1999年的諾貝爾生理學或醫學獎。

在岡特·布洛貝爾教授的指導下，彼得迅速成長為了一名出色的科學家（圖片來源：洛克菲勒大學）

1983年，彼得在加州大學舊金山分校建立了自己的實驗室，主攻「未摺疊蛋白反應」（the unfolded protein response）的研究。這個領域對我們的健康至關重要——人體細胞的功能仰賴於諸多正確摺疊的蛋白質。如果蛋白質未能正確摺疊，細胞就會做出反應，延緩蛋白合成的速率。如果這個反應無法得到控制，細胞就會死亡，並可能導致阿茲海默症、帕金森症與糖尿病等疾病。在30多年的學術生涯中，彼得取得了大量的成就，並和日本科學家森和俊教授一道，於2014年獲得了拉斯克基礎醫學獎和邵逸夫生命科學獎。他的名字也因此成為了諾貝爾獎的熱門候選。

彼得的學術生涯斬獲了諸多成就，其中包括了有「諾貝爾風向標」之稱的拉斯克獎（圖片來源：STAT）

然而世事無常。2009年，彼得被診斷患有頸部癌症，這促使他重新思考自己的職業生涯——在病情得到緩解後，彼得立刻開始思考通過研究來改善人類健康的可能性。他相信，如果能控制蛋白的摺疊過程，就有希望對疾病進行治療。

「這場疾病深刻地影響到了我，」彼得說：「生命是有盡頭的。如果你想要做出一些重要的成果，你最好馬上去做。」

差一點被丟棄的神奇分子

為了尋找能夠控制「未摺疊蛋白反應」的潛在新葯，彼得和他的研究團隊設計了一個巧妙的實驗：他們開發了一種能夠發光的細胞。如果新葯能夠干預「未摺疊蛋白反應」，細胞的光就會熄滅。在確保這個體系能夠正常工作之後，研究人員合成了一個化合物庫，進行篩選。

這個化合物庫中有10萬個分子，只有1個讓這些細胞失去了光芒。

這個小分子，會成為治療大腦疾病的靈丹妙藥嗎？（圖片來源：維基百科）

更糟糕的是，這個分子的水溶性極低，所有人都相信它不是一個好的候選藥物——如果它不能溶於水，醫生又要怎麼給葯呢？繞了一圈，彼得和他的研究團隊似乎一無所獲地回到了原點。

然而彼得團隊的一名博士後決定再賭一把。她的理由很簡單，雖然這款分子的水溶性低，但這不意味著它就不能起作用。而實驗結果也證明她的猜想是正確的。在極低的濃度下，這款分子也能有效地抑制細胞內的反應。「這一切都歸功於她能夠『瘋狂』到無視所有專家的建議」，彼得評論說。

彼得認為這個小分子充滿了對稱美。他的辦公室里，到處可以看到這個小分子的結構（圖片來源：STAT）

這還不是這款分子所有的神奇之處：後續的研究表明，它的治療效果超出了所有人的意料。

治療患者同時，它還能提高普通人的智力？

進一步的實驗發現， ISRIB不僅能影響蛋白質的摺疊，還能夠影響細胞對於諸如紫外線和病毒感染等其他外界壓力的反應。在細胞面對大量壓力時，會關閉一個翻譯起始因子eIF2α的功能。而ISRIB能夠高效地抑制這一過程，使eIF2α一直保持活性。

這一發現迅速地引起了其他學者的注意。先前，一些研究發現eIF2α能夠控制一些蛋白的翻譯，而這些蛋白與記憶形成密切相關。換而言之，如果ISRIB能夠一直讓eIF2α保持活性，就有可能增強記憶的形成。這不但能緩解阿茲海默患者的癥狀，還有希望提升普通人的學習和記憶能力。

為了檢驗這一想法，研究人員在小鼠模型中進行了初步實驗。正如本文開頭所言，接受ISRIB注射的小鼠從水迷宮中逃離的速度要比對照組快上三倍。如果說eIF2α是記憶形成的「剎車」，那麼ISRIB就是讓這個剎車失效的靈藥。

「接受ISRIB的小鼠學習得更好，顯著的好。」彼得說。

谷歌創立的Calico希望能延長人類的壽命，ISRIB是他們的武器之一（圖片來源：Calico官網）

這一分子也引起了製藥行業的興趣。由谷歌創立，旨在延長人類壽命的生物科技公司Calico已經獲得了加州大學舊金山分校的授權，對ISRIB進行研發。在他們看來，ISRIB有望既能夠預防導致神經退行性疾病的細胞死亡，又能改善這些疾病帶來的記憶問題，可謂一箭雙鵰。此外，另一些證據表明它或許能修復大腦損傷，這個意義相當重大：目前，腦損傷依舊是一種無葯可治的疾病。

由於能夠抑制細胞中關鍵的「未摺疊蛋白反應」，一些學者擔心它會給身體帶來意想不到的副作用。但至少在目前為止，ISRIB對大量生產新蛋白的胰臟沒有損害作用。長期的影響，則需要進一步的實驗證實。一些阿茲海默症專家對它表示了謹慎的樂觀——它有望帶來全新的療法，但想在人體中進行試驗，或許還要等上幾年的時間。

罹患癌症的彼得急於為人類健康做出自己的功效（圖片來源：STAT）

我們希望在與時間賽跑的彼得不用等上那麼久，也衷心祝願這款小分子能夠在臨床試驗中再次書寫神奇，早日將這創新療法帶給那些受神經疾病和腦外傷影響的患者們。

參考資料：

[1] Peter Walter discovered a molecule that makes mice smarter. Can it heal a human brain?

[2] Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory

[3] Calico官方網站

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