MDCO-216開發終止，HDL假說陷入更深危機
今天Medicines Company宣布將停止其二號心血管藥物、變異Apo-A1/磷酸酯組合MDCO-216的臨床開發，而將集中精力和資源開發其頭號心血管藥物、siRNA藥物PCSK9si。MDCO稱在一個叫做MILANO-PILOT的二期臨床中MDCO-216未能顯著改善動脈粥樣硬化，所以沒有繼續開發價值。完整數據要等在下周的AHA年會上公布。
心血管疾病曾是世界（在很多地區依然是）頭號殺手，流行病學研究顯示高HDL和低心血管事件相關，所以有了HDL假說，HDL-C也被稱作好膽固醇。Apo-A1是HDL的主要組分，所以Apo-A1可能會幫助降低CV事件。多年以前有人發現義大利一個小村莊有幾十人有一種變異的Apo-A1，雖然HDL很低但心血管事件發生不高，而且多是壽星，所以當時認為這種變異Apo-A1可能是HDL中的戰鬥機。因為發現這個變異的科學家來自Milano，所以這個變異Apo蛋白命名為Apo-A1 Milano。
後來立普妥的發明人之一Roger Newton創立的Esperion開發了一個Apo-A1 Milano和磷酸酯的複合物（磷酸酯是HDL儲存膽固醇的地方），取名ETC216。2003年，大佬Nissen小組發現靜脈輸入ETC216和安慰劑比顯著改善動脈粥樣硬化，但沒有顯示療效關係。另外因為ETC216有兩個組分，所以不能肯定Apo-A1 Milano是活性物質。同年ETC216被輝瑞收購。2006年另一個升HDL藥物torcetrapib失敗後輝瑞心灰意冷退出血脂葯研究，ETC216於2009年被MDCO收購，更名為MDCO-216。Esperion還有一個降LDL藥物ETC1002時不常冒個泡，但前景也不看好。
HDL藥物曾被寄予厚望，以為會成為後他汀時代的老大，但通過多個機理升高HDL的藥物均未顯示心血管事件療效，雖然可以顯著升高HDL。CETP是最著名的機理，但輝瑞、羅氏、禮來先後放棄了CETPi，只有默沙東還在繼續他們的REVEAL試驗。安進去年15億買了一個CETPi，現在生死未知。另一個升HDL藥物Tredaptive已經因安全問題撤市。今天MDCO-216退出開發令HDL假說陷入更深危機。
可見HDL與CVD關係十分複雜，可能需要多家聯手才可能有較大突破。MDCO的精神可嘉，但這種進賭場直奔VIP包房的打法未必適合這個規模的企業。他們千辛萬苦（失敗兩個三期後第三個三期成功）開發的另一個心血管藥物cangrelor (Kengreal)也標籤很窄，今年已經打包賣給Chiesi。新葯競爭錯過重要靶點無疑令人頓足捶胸，但追逐假陽性風險也不小，多數情況看似大餐的實際上是誘餌。隨著藥品限價壓力的上升，藥廠要重新思考哪些風險會得到足夠回報。人均收入5萬的社會能支付10萬美元新葯的數目是有限的。（生物谷Bioon.com)
※JCP：新型計算機工具或將加速多種疾病藥物的開發
※2016年11月4日Science期刊精華
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※PLoS Pathog：損傷觸發血吸蟲幹細胞生長
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