科學家揭示維持人胚胎幹細胞自我更新特性的表觀-代謝調控新機制

12月8日，中國科學院上海生命科學研究院／上海交通大學醫學院健康科學研究所金穎研究組在國際學術期刊Cell Stem Cell 在線發表了題為PHB Associates with the HIRA Complex to Control an Epigenetic-Metabolic Circuit in Human ESCs 的研究論文，揭示了PHB作為HIRA複合體新成員在調控人胚胎幹細胞（embryonic stem cells, ESC）自我更新中的重要作用及作用機制。

眾所周知，ESC在體外可無限自我更新和分化為機體內任何種類的細胞，在器官再生和細胞替代治療中具有廣闊的應用前景。然而，人ESC維持自我更新及發育多能性的分子調控機制還有很多問題尚不清楚，妨礙了將其分化的細胞安全有效地應用於臨床。因此，對人ESC如何維持其自身特性的機制進行深入的研究尤為重要。

在金穎的指導下，博士研究生朱哲鑫利用人全基因組範圍轉錄因子siRNA文庫篩選了參與人ESC自我更新的轉錄因子，發現一系列對維持人ESC特性具有重要作用的基因。他們特別研究了其中的PHB基因。以往的研究已經知道PHB參與哺乳類動物細胞的多種重要生命過程。但是，該基因在ESC中功能尚無報道。金穎組的研究發現PHB在維持人ESC自我更新和促進人成體細胞的重編程過程中都發揮著重要的作用，特別是PHB在維持人ESC正確的組蛋白甲基化修飾方面發揮著獨特的作用。進一步的研究發現，PHB可以和組蛋白變異體H3.3的伴侶蛋白HIRA複合體相互作用，並維持HIRA複合體成分的蛋白質穩定性；此外，他們發現在人ESC中，PHB和HIRA共同調控著全基因組範圍內H3.3在染色質上的富集，特別是參與調控H3.3在異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenases, IDHs)基因啟動子區域的富集及IDH基因的表達，從而控制對ESC命運具有重要作用的關鍵代謝產物a-酮戊二酸(a-ketoglutarate, a-KG)的產生，進而塑造正確的組蛋白甲基化水平，維持人hESC自我更新和表觀遺傳學特性。

金穎組通過全基因組範圍的大規模siRNA篩選揭示了PHB在多能性調控中的關鍵作用，報道了PHB通過和HIRA複合體發生相互作用共同調控著H3.3在染色質上的富集。該研究還首次揭示HIRA複合體及H3.3對IDH基因表達和關鍵代謝產物a-KG產生的重要調控作用，提出了人ESC特性維持的表觀-代謝調控環路。

此項研究得到了美國愛因斯坦醫學院教授鄭徳友在數據分析上的鼎力支持。該項目得到中科院戰略先導(A類，B類)、中國科技部、國家自然基金委項目的支持。

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