南昌大學千人計劃特聘教授：讓大腦和肌肉交流的蛋白

一大群受體必須被優化定位並在我們的肌肉細胞上並發揮作用，我們的大腦才能與我們的身體「溝通」，這樣我們才能行走和呼吸。現在，科學家們發現，一種被認為有助於錨定這些受體的蛋白質，也有助於確保它們的形成和作用，並減緩它們的降解。相關研究成果發表在最近的Cell子刊《Neuron》雜誌。

本文通訊作者、神經學家林梅博士說，這個發現對於「肌營養不良這樣的疾病，是如何發生了大腦與身體的連接中斷」提供了新的見解，並指出了新的治療靶標。梅林教授是美國Georgia Regents大學醫學院（MCG）神經科學與再生醫學系主任，也是南昌大學生命科學學院特聘教授，中組部「千人計劃」入選者，國家自然基金委傑出青年基金獲得者，教育部「長江學者獎勵計劃講座教授」。梅林教授研究神經突觸形成和可塑性，精神分裂症的相關基因、功能，神經肌肉接頭形成與病理機制等二十年。

這項研究中所指的蛋白質是rapsyn，是乙醯膽鹼的受體，這種神經遞質是被釋放的運動神經元，以激活肌肉細胞。Rapsyn是由我們的肌肉細胞產生的，並被認為是一種生物錨，與乙醯膽鹼受體相互作用，來確保它們的最佳位置，以使我們的肌肉從大腦接收命令。梅教授說：「對於精確的、高效的突觸功能來說，受體必須高度集中在完全正確的地方。」

突觸是被稱為神經肌肉接頭的細胞形態。在發育過程中，脊髓神經元接觸到肌肉細胞，並形成這一直接的信息渠道。為了製造突觸，神經元會釋放蛋白質agrin，它延伸至LRP4——在肌肉細胞表面的一個蛋白。這激活了MuSK，這種酶可支持肌肉細胞表面上的受體聚集，這將使得通信成為可能。

現在，梅林教授和他的合作者發現，rapsyn不僅僅幫助把這些受體固定在肌肉細胞上，而且也作為一種酶，通過一個稱為neddylation的過程，幫助驅動神經肌肉交界處的形成。事實上，agrin和MuSK也輔助這個neddylation過程。

這一新發現的作用，發生在rapsyn三個結構域中的其中一個，稱為RING，其具體功能之前是未知的。Rapsyn的經典支架作用是在另一部分中；第三個部分的功能是未知的。RING的發現是一個驚喜，因為在生物學錨蛋白中，rapsyn通常沒有這種酶的活性。梅教授說：「這個錨是活躍的。」

眾所周知，在神經肌肉交界處，靠近乙醯膽鹼受體有大量rapsyn，並且兩者有相當穩定的周轉。這項新的研究表明，rapsyn有助於確保足夠的受體總是存在於這個動態的環境中。

梅教授說，可導致受體不聚類或正常運行的Rapsyn突變受體，可能引發肌營養不良症中所看到的廣泛肌無力。這包括先天性肌無力綜合征，其中最經常地影響面部肌肉，並首先表現為眼瞼下垂。梅教授說，即使在RING部分的功能已知之前，有其他研究發現，尤其是rapsyn這個部分中的缺陷或缺失，可引起人類胎兒難產，可能因為他們不能呼吸，這是該結構域在神-經肌肉連接的發育中發揮重要作用的一個顯著指標。MCG的科學家發現，小鼠如果沒有rapysn的酶作用就不能生存。

梅教授說：「從根本上說，它提供了一種新的突觸形成機制。從轉化角度來說，通過確定這種新的酶活性，你或許可以開發更有效的治療方法。」

他們仍然有很多問題，比如，是否rapsyn也能改變受體的功能，就像梅教授猜測的那樣。他們還想知道，是否rapsyn其他部分中的突變影響著RING結構域的酶作用，因為有證據表明，在其他部分的突變也能造成致命的呼吸問題。科學家們也正在致力於解開這第三個rapsyn部分的功能。

梅教授推理，這只是冰山的一角，也要研究整個體內的錨定蛋白，包括大腦本身。他已經著眼於經典的錨定蛋白，如PSD-95，在神經元與神經元的連接中，尋求任何酶活性的證據，以及潛在的新治療靶點。

來源：生物通

推薦原文摘要：Enzymatic Activity of the Scaffold Protein Rapsyn for Synapse FormationSummary：Neurotransmission is ensured by a high concentration of neurotransmitter receptors at the postsynaptic membrane. This is mediated by scaffold proteins that bridge the receptors with cytoskeleton. One such protein is rapsyn (receptor-associated protein at synapse), which is essential for acetylcholine receptor (AChR) clustering and NMJ (neuromuscular junction) formation. We show that the RING domain of rapsyn contains E3 ligase activity. Mutation of the RING domain that abolishes the enzyme activity inhibits rapsyn- as well as agrin-induced AChR clustering in heterologous and muscle cells. Further biological and genetic studies support a working model where rapsyn, a classic scaffold protein, serves as an E3 ligase to induce AChR clustering and NMJ formation, possibly by regulation of AChR neddylation. This study identifies a previously unappreciated enzymatic function of rapsyn and a role of neddylation in synapse formation, and reveals a potential target of therapeutic intervention for relevant neurological disorders.

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