復旦剛發科學大獎，即遭海內外科學家質疑

復旦-中植科學獎頒獎現場，圖片來自復旦大學校友會

主編點評

近年來腫瘤免疫治療的一大突破給病人帶來福音，是很多科學家多年研究的結果。如何評價科學家的工作，是依據事實公平公正，還是蜻蜓點水，跟在外國人後面人云亦云、忽略不事張揚、勤勤懇懇的華人科學家？這是12月17日頒發的首屆「復旦—中植科學獎」引發的質疑。

撰文 | 葉水送、陳曉雪

責編 | 李曉明

「發這樣的獎，沒有包括陳列平，是極為不專業，不公平的！作為復旦的校友，我極為遺憾，母校有如此荒誕的評獎！」12月19日上午，新加坡國立大學生物化學系、南方科技大學講座教授傅新元在微信朋友圈裡發聲。

傅新元評論下轉發的，正是獎金為300萬元的「復旦—中植科學獎」17日首次頒發的消息。獲獎人是美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）。傅新元為之憤憤不平的是，在該領域作出同樣傑出貢獻的華人免疫學家、耶魯大學腫瘤免疫中心主任陳列平未能獲獎。

消息傳開，引發華人科學界熱議。

19日當晚，在北京的5位華人生物學家也看到同一則消息，他們為陳列平「被明顯遺漏」感到震驚與不平。

「真的令人非常遺憾」，牛津大學臨床醫學系腫瘤生物學教授、英國醫學院院士盧欣對《知識分子》表示，「整個事情就是一個遺憾。那兩個人也該得，但是最重要的一個（指陳列平）被遺漏了，他們三個一起才是完整的。」

與盧欣同聲相應的還包括：南加州大學凱克醫學中心生物化學與分子生物學系教授李國民，耶魯大學分子細胞發育生物學系副教授鍾偉民，哈佛大學醫學院生物化學與分子藥理學系教授、美國國家科學院院士吳皓，美國密歇根大學醫學院心血管研究中心教授陳育慶，以及中國工程院外籍院士、美國國家醫學院院士、現任美國加州大學洛杉磯分校口腔生物學和醫學系主任王存玉等多位華人學者。

圍繞「復旦—中植科學獎」引發的熱議漸次展開的，不僅關乎一個嚴肅的科學獎項應該如何做出有公信力的評審，也引申出傑出華人科學家同樣可能遭遇的隱性不公，而最終，這是一個關乎科學的尊嚴、科學史是否得到真實、公正書寫的故事。

被「遺漏」的陳列平

耶魯大學腫瘤免疫中心主任陳列平

2015年，陳列平曾受邀參加首屆復旦創新論壇。多位受訪華人學者感到遺憾的是，一年後頒發給腫瘤免疫研究領域科學家的首屆「復旦—中植科學獎」，他意外出局。

復旦-中植科學獎評審流程，圖片來自復旦大學公眾號

公開的信息表明：2016年4月，理事會確定了由遴選委員會和資深評審委員會組成的兩個委員會。其中遴選委員會的8位委員是為當年評獎學科領域的國內外知名專家，每年更換；資深評審委員會的6位委員則是在相關學科領域獲得過國際頂級獎項的傑出科學家，每個學科領域2人，每三年更換。據中新網報道，物理和生物醫學領域的4位資深評委均為諾貝爾獎得主，數學領域的1位資深評委為菲爾茲獎得主，另1位資深評委為前國際數學學會主席。理事會同時邀請了130餘位海內外生物醫學領域的專家組成提名委員會，徵集到50餘位候選人的信息，陳列平是其中有效獲選人之一。

復旦大學11月15日發布的一則新聞顯示，經過專業評委的初審和投票，資深評委正在對3人（組）候選人進行終審。終審的規則要求獲獎者獲得資深評審委員會到會人數的三分之二以上（含三分之二）的贊成票。12月17日的頒獎結果顯示，Allison和本庶佑二人得獎，陳列平未能入選。

20日下午，《知識分子》聯繫復旦大學有關部門。截至發稿時，未獲回復，迄今無從了解該獎項的評審委員會詳情。

據《文匯報》報道，該獎項的評審委員會成員之一、菲爾茲獎得主、數學家沃恩·瓊斯(VaughanJones)在接受採訪時稱，最終這兩位科學家獲獎，是因為他們從事的都是癌症治療的研究，而且他們的成果會對大量的人群產生作用。更引人入勝的是，他們的研究並非對癌症細胞直接作用，而在於通過影響人類的免疫系統來治療癌症。在評審委員們看來，這樣的發現並非出於偶然，而必須是基礎研究達到一定程度後，對科學有了深刻的理解，才會產生這樣的發現。對這類成果的獎勵，有助於鼓勵年輕人提升對基礎研究的興趣，以及有更長遠的眼光來看待基礎研究。

對此，盧欣表示，她很贊同瓊恩關於癌症治療的說法，但關鍵問題在於，「在陳列平的發現之前，本庶佑做過任何與癌症治療有關的研究嗎？」盧欣說，如果答案是否定的，那麼評審委員會應該重新考慮他們的決定是否犯了一個錯。

「 為什麼人們對免疫治療現在這麼關注？因為除了手術、化療和放療，可能未來第四個治療腫瘤的方法就是免疫療法。最早日本科學家本庶佑克隆了PD-1，但是他不知道怎麼用，並沒有和治療腫瘤聯繫起來，陳列平克隆了PD-L1，可以和PD-1結合，他第一個證明PD-L1和PD-1結合以後有免疫抑制的作用。2002年，他又第一個證明PD-L1是在腫瘤細胞上特異性地表達，腫瘤細胞一表達，你就知道它是target（靶標）了。他也是第一個證明可用抗體抑制PD-L1，抑制腫瘤生長的科學家。」熟悉陳列平工作的盧欣說。她與陳列平相識，但並無研究上的合作。盧欣說，實際上，陳列平在做完以後，醫學界才知道這是一個很好的通路。

「陳列平的貢獻主要是把最早的發現聯繫到治療腫瘤這件事上，做出了非常重要的discovery（發現）。這就是為何要認可他的原因。」盧欣說，復旦這次授獎能夠認識了PD通路的重要性，說明是做了一些功課，但是還有最關鍵的一步沒有完成。「現在免疫治療這麼熱，如果沒有PD-L1那麼好的療效，很小的副作用，也就不會這麼好的前景。」盧欣說。

12月17日，盛典之上。Allison發表了獲獎感言。「免疫系統殺死癌細胞，其實不是什麼新鮮的想法，上世紀60年代就有人提出，問題在於如何讓免疫系統，只針對癌細胞發動攻擊，而不是身體其他健康的組織。上世紀的90年代，我們發現了一種新的調節信號，可對於T細胞進行調節，以便能夠讓T細胞持續的對癌細胞進行攻擊。該領域的研究以及發現過程一波三折，起起伏伏，現在逐步地向成功邁進。

本庶佑則表示，「我在PD-1上的一個成功，其實得益於一系列意外的實踐。1992年，我們發現了PD-1，7年後，我們才發現PD-1對免疫所能夠產生作用。只要把PD-1剎車機制破壞掉，就能加快或激活人體的免疫系統對癌症的免疫應答。我們也很快地發現，通過抗體能對PD-1通路進行阻斷，所以我們覺得PD-1抗體，也許能夠成為癌症病人治療的一個非常有效的藥物。」

中國工程院外籍院士、美國國家醫學院院士、現任美國加州大學洛杉磯分校口腔生物學和醫學系主任王存玉表示，「該獎項授予Allison和本庶佑，唯獨漏了耶魯大學華人科學家陳列平。陳是無可爭議的B7-H1/PD-L1的發現者，並且在腫瘤免疫治療方面有一系列的貢獻，比本庶佑貢獻大。由於在西方的種種因素，他的工作沒有得到應有的認可。其實後來兩個免疫治療的獎也給了他（編者注:威廉·科利獎和史坦曼獎），當之無愧！沒想到國人設的大獎，競然把他遺漏，實是不該。」王存玉說，他雖然讀過陳列平的文章，但是並不認識陳列平。

腫瘤免疫療法的「英雄譜」

2013年年底，因腫瘤免疫治療在臨床試驗的驚人表現，美國《科學》（Science）雜誌將「腫瘤免疫療法」評為2013年年度十大科學突破之首。《科學》雜誌的專職科學記者Jennifer Couzin-Frankel在腫瘤免疫療法的綜述文章中，先後介紹了Allison和日本科學家本庶佑以及約翰·霍普金斯大學的腫瘤學教授Drew M. Pardoll的貢獻，未提及陳列平的工作。

該文刊發後引來不少爭議，數月之後，Pardoll投書《科學》，重新評述了腫瘤免疫領域主要科學家的貢獻。事實上，釐定他們的貢獻並不是一件輕鬆的事。這篇題為「Immunotherapy: It Takes a Village」（可譯為：免疫治療成功是學界共同努力的結果）的文章發表後，獲得了研究者的普遍認可。熟悉這一文章刊發背景的陳育慶告訴《知識分子》，《科學》的編輯當時將Pardoll的評論文章分送其所列參考文獻的多位作者，均獲得了認可。

文章開篇寫道：癌症免疫和免疫治療領域全體同行很高興「腫瘤免疫療法」獲得《科學》2013年度突破。通過在2個免疫檢查點CTLA-4和PD-1 採用抗體以及嵌合抗原受體轉導T細胞（CAR-T），在腫瘤的臨床治療上取得成功，這些實踐將基礎免疫轉換為免疫治療帶來巨大推力。

Pardoll文章羅列了腫瘤免疫領域主要科學家的貢獻，其中標黃為陳列平的研究工作

隨後，Pardoll在文章中回顧了腫瘤免疫領域的重要工作。CTLA-4最早由Pierre Goldstein克隆出來，Peter Linsley之後鑒定出它的配體為B7.1和B7.2。事實上，它們也是CD28細胞共刺激受體的配體。通過體外實驗，Jeffrey Bluestone最早發現，CTLA-4是CD28的抑制受體。一年之後，Jim Allison、Arlene Sharpe和Tak Mak同時各自獨立地證實了CTLA-4在基因敲除小鼠中的抑制功能。這些發現為日後Allison的工作鋪平了道路，即在小鼠的動物模型中發現，CTLA-4抑制劑可產生抗腫瘤效應，從而為後續的臨床開發提供支持。

另一條獨立的系列研究為PD-1/PD-L1通路，阻斷該通路，為臨床試驗鋪平了道路。在本庶佑克隆了PD-1基的10年後，Gordon Freeman指出其主要配體是B7蛋白家族的另外一個成員。事實上，陳列平早在一年前就獨立於Freeman，鑒定出了這一配體。該配體—受體是一個與CTLA-4在生物學上截然不同的免疫檢查點。陳列平還發現，人體的很多腫瘤細胞中會上調PD-L1表達，即是通常對抗腫瘤T細胞產生的r干擾素的適應性反應。他還發現，腫瘤細胞中PD-L1的表達可以產生免疫抗性，這些免疫抗性可由阻斷PD-1/PD-L1的抗體消除掉，從而使腫瘤細胞消退。

嵌合抗原受體的研究可追溯到Zelig Eshhar的工作，他首先證明了T細胞的轉導和編碼單鏈抗體的嵌合基因與跨膜區和細胞內區域相聯繫。Larry Samelson和Richard Klausner發現，細胞內區域編碼了T細胞受體的信號轉導適配體。它可以重定向T細胞，殺死表達抗體同源抗原的細胞。

正如Pardoll在文末所說，數以百萬計的癌症患者將因這些免疫療法獲益，「這些方法是幾十年來基礎免疫學研究的研究成果，基礎免疫學研究應該繼續得到支持。」

在盧欣看來，雖同屬腫瘤免疫領域，但是從目前看來，通過阻斷PD通路，可更有效地抑制腫瘤細胞，其實際應用價值遠超基於CTLA-4通路的藥物發現。「CTLA-4的通路你打斷它，會有很大的副作用，而阻斷PD通路，毒副性沒那麼大。」盧欣告訴《知識分子》。

「一再錯過」的同行認可？

2015年9月，具有「諾貝爾風向標」之稱的拉斯克獎將臨床醫學研究獎授予Allison一人。消息一出，免疫研究領域的學者一片驚愕，尤其是對那些發現抗PD通路的學者來說，該領域工作未被拉斯克基金會認可，實屬遺憾。

實際上，同樣的「遺憾」也發生在台灣的「唐獎」。2014年，剛剛創立的唐獎將生技醫藥獎授予Allison和本庶佑，因其「在生物醫學以及藥物研發科學上，分別發現CTLA-4與PD-1為免疫抑制因子，為癌症療法帶來重大突破，促使大家在免疫療法上尋求新的契機。」

2014年，Allison和本庶佑二人獲首屆「唐獎」。

對此，加州大學舊金山分校助理教授段昕博士評論說：「之前的一系列國際大獎包括拉斯克臨床醫學獎、『生命科學突破獎』授予Allison是強調他在『癌症免疫療法』這一原創性概念的在CTLA-4的具體實踐中。但是把PD-1/PD-L1這一更具跨時代意義的臨床成就僅歸功於日本科學家本庶佑找到PD-1這一免疫球蛋白恐怕太狹隘。從基礎研究到臨床實踐的漫長過程中，陳列平教授是真正的領袖，同期做出重要基礎發現的還有Freeman和Sharpe 等學者，臨床轉化過程中同期有很多重要的醫學科學家參與其中, 包括2014年在科學雜誌投書介紹陳的工作Drew Pardoll，以及他和 Suzanne Topalian等領導的霍普金斯大學醫學院的臨床團隊都有重要的實踐貢獻。」

2015年，美洲華人生物科學學會（SCBA）會議在台灣舉行，陳列平受邀做大會主題報告，本庶佑也受邀在最後做了報告。南加州大學凱克醫學中心生物化學與分子生物學系教授李國民說，當時他才知道，Allison和本庶佑是第一屆唐獎的獲得者，與本庶佑報告主題相似的陳列平卻沒有得獎。實際上，本庶佑和陳列平的工作是缺一不可的。李國民說，在場的很多華人科學家，包括耶魯大學教授許田，都感到既驚訝又不安。

未曾料想，同樣的獲獎人，同樣的獲獎理由，除了獎金額有差異外，這一幕在兩年後幾乎被完全照搬到了復旦大學。「這是很遺憾的事情。」聽聞陳列平再次無緣被認可，而且是國內主辦的「復旦-中植科學獎」，李國民說，「如果加上一個，就不一樣了！」

「這麼好一個糾錯的機會，讓他們給錯過了。」盧欣說，這次「復旦-中植科學獎」本來是可以糾正唐獎的錯誤的。

亞盛醫藥董事長楊大俊博士在描述三人主要的工作時則形象地表示：「本庶佑摸到了一扇關鍵的門，但他不知道這扇門會通向哪裡。他的傑出之處就是如果沒有這扇門，就不會有鑰匙的產生。陳列平則找到了鑰匙，並打開了門，看到了門外通向哪裡，最後Merck公司率先證實了門外的廣闊天地，癌症病人於是奔走相告。Allison的傑出貢獻在於對CTLA-4的研究。他的研究是對免疫科學的重大貢獻，但不會給癌症病人帶來像PD-1/PD-L1那樣大的影響。原因在於CTLA-4是一個毒性很高的免疫靶點，攻擊CTLA-4就是在最大化自身的免疫力（maximizing immunity），這會導致自身免疫反應，最終導致全身器官衰竭，而陳列平發現的PD-1/PD-L1通路則是一個免疫正常化的復置鍵（resetting immunity button），可讓人體恢復自身免疫力，抗擊腫瘤細胞。」

耶魯大學分子細胞發育生物學系副教授鍾偉民則表示，2015年拉斯克獎並沒有給本庶佑, 這次的獎考慮到了本庶佑，「說明還是做了一點工作，但為什麼把一個華人科學家這麼重要的工作忽視了？」

「設立一個獎的話，you really have to investigate who are the real people who made contributions（你需要真的去做調查誰確實做了什麼貢獻）。復旦大學創立了一個大獎，這是一個機會，只要把功夫做到家，其實是一件好事。」鍾偉民說。

哈佛大學醫學院生物化學與分子藥理學系教授、美國國家科學院院士吳皓也對陳列平此次未獲得認可表示遺憾，並對評獎委員會是否為業內人士以及徵詢相關專家的意見表示懷疑，「不能說沒有做工作，但只能說沒做好，工作沒有做到家。」她同時指出，不管是中國大陸的獎，還是美國的獎，抑或台灣地區的獎，對PD-1通路來說，陳列平和本庶佑的工作是缺一不可的，「有本庶佑，就應該有陳列平」。

對此，美國密歇根大學醫學院心血管研究中心教授陳育慶也表示，「不管設置任何獎項，首先必須要花最基本的時間做去做homework(功課)」。

「陳列平屬於很有長遠眼光，很有主見，並為了自己的想法執著追求的科學家。」 段昕說，陳教授一路從國內腫瘤醫院的臨床醫生，遠涉重洋來費城Drexel University，一個沒有那麼大牌的學校讀博士。後來到百時美施貴寶藥廠做研究員。當他積累了一些很好的思路、看到一些線索之後，又回到學術界，開始了PD-1/PD-L1的一系列重要工作，其中重要的基礎發現在梅奧醫學院完成，然後轉去約翰霍普金斯大學醫學院推動這一工作的轉化研究，並開始和臨床醫生合作投入臨床試驗。這一工作成果的收穫和業界認可大多在陳教授轉去耶魯大學醫學院做癌症免疫中心主任之後。一路打拚近二十年，能夠跨越這麼多的領域和他豐富的職業履歷，臨床醫生、藥廠研究員再到著名醫學院的教授，可能或多或少有些關係。這一系列PD-1/PD-L1工作，跨越了從基礎研究、轉化研究到臨床實踐，可能沒有發過一篇Cell，Nature或者Science三大頂尖期刊的論文（在百時美施貴寶藥廠的前期工作在Cell雜誌以通訊作者的身份發表過），但是其工作的系統性，研究的深入性以及轉化成果對於社會的影響，是難以用簡單用論文來涵蓋的。

「陳教授的治學理念和學術成就算作當代華人科學家的典範。人一輩子做成這一件事情也是值了！「段昕向《知識分子》表示，陳教授相對很多「學術巨星」來講屬於「無宗無派」，這可能是他在這一系列基礎科學家主導評審的獎勵中相對吃虧的一個重要原因。但是他的工作獲得了很多同行的一致認可，此次復旦評獎之所以引發熱議，根本原因在於大家心中認可的科學家、認可的科學標準並沒有得到尊重和應有的體現。

「目前，國內評獎的專業性差是普遍現象，慧眼識珠的少得可憐，三流評一流，比比皆是，基本上屬於自娛自樂。其癥結是真正的專家少的可憐，但還要做專業的評估機構，爭奪話語權。國際笑話就是這樣鬧出來的，此次案例就是典型的寫照。」楊大俊博士表示，更有學者認為，「復旦-中植科學獎應該關注華人科學家的成就，用不著成為外國獎項的附加品。」

致謝：感謝周雪姣博士和陸綺博士對本文部分內容的編校。

參考資料

首屆「復旦-中植科學獎」將頒出，300萬人民幣獎勵全球頂尖科學家

陳靜，復旦大學設獎獎勵全球頂尖科學家，獎金300萬人民幣，中新網，2016年11月15日.http://www.chinanews.com/gn/2016/11-15/8063875.shtml

「復旦-中植科學獎」評選章程http://fdsciinnovforum.fudan.edu.cn/?p=775

姜澍，全球科學家分享科技發展前沿知識，文匯報，2016年12月18日.http://wenhui.news365.com.cn/images/2016-12/18/2/21218.pdf

Drew Pardoll，Immunotherapy: It Takes a Village. 2014.Science.

http://science.sciencemag.org/content/344/6180/149.1

2013年美國《科學》雜誌對「腫瘤免疫療法」的述評http://science.sciencemag.org/content/342/6165/1432.full

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