天津醫科大施福東、郝峻巍團隊PNAS發表腦卒中研究成果

在腦缺血過程中，星形膠質細胞被認為連接著浸潤淋巴細胞和神經元之間的相互作用，但是這種作用的機制卻知之甚少。12月19日在《PNAS》發表的一項研究中，來自天津醫科大學和美國聖約瑟夫醫療中心（St. Joseph』s Hospital and Medical Center）的研究人員發現，星形膠質細胞IL-15對於放大細胞介導的免疫反應——可促進缺血性腦損傷，是必要的和足夠的。這些研究結果對於星形膠質細胞來源的IL-15在缺血性腦損傷中的作用，提供了確切的證據。

本文通訊作者是天津醫科大學總醫院神經內科的郝峻巍教授，天津醫科大學總醫院神經內科主任、神經免疫中心主任、973首席科學家施福東教授，也是本文共同作者之一。施福東教授致力於研究天然免疫在神經疾病中的作用，以及探索新的免疫治療策略、迄今為止在Nat Immunol, PNAS, Nat Rev Immunol等雜誌上發表文章120多篇。郝峻巍教授於2010年博士畢業於南開大學&美國Barrow神經病學究所神經免疫學專業，之後在美國Barrow神經病學研究所從事博士後研究，主要從事自然殺傷（NK）細胞在中樞神經系統（CNS）自身免疫性疾病中的發病機制及臨床免疫療法的研究，主要研究成果發表於J Exp Med、Ann Neurol等雜誌，受到國際同行的高度關注。

腦卒中（中風）已佔據中國居民死亡率的首位，也是致殘率最高的疾病，造成了極大的家庭和社會負擔。幾十年來，學者們一直希望能夠通過研發神經保護性藥物治療腦卒中，但這些嘗試往往因為缺乏對中風發病機制的深入認識而以失敗告終。

近年來，施福東教授團隊積極致力於腦卒中的免疫機制和免疫干預研究。其研究小組證實在缺血性卒中急性期，缺血神經元釋放fractalkine趨化以NK細胞為代表的天然免疫細胞至腦缺血區。這些浸潤至腦缺血區的NK細胞可通過裂解缺血神經元、增強腦內炎症、介導神經元興奮性損傷的途徑在腦卒中急性期加重腦梗死。這些研究發現發表在2014年的《美國科學院院刊》（PNAS）雜誌上，進一步揭示了缺血性腦卒中的發病機制，並為建立腦卒中的免疫治療策略提供了新的理論基礎。

施福東

今年，施福東、劉強神經免疫團隊報道了以自然殺傷細胞為代表的炎症細胞可在腦內持續存在，在依賴神經幹細胞而存在的同時損傷神經幹細胞，造成神經修復障礙，研究成果於2016年1月11日發表於《Nature Neuroscience》。

在這項研究中，研究人員發現，在死於缺血性腦卒中的患者腦組織的星形膠質細胞中和短暫前腦缺血小鼠模型中，白介素-15（IL-15）是顯著上調的。研究人員製備了一種膠質纖維酸性蛋白（GFAP）啟動子控制的IL-15表達轉基因小鼠（GFAP–IL-15tg）品系，並在腦缺血誘導後發現了增大的腦梗塞、惡化的神經缺陷。此外，敲除星形膠質細胞中的IL-15，可減輕缺血性腦損傷。

有趣的是，在腦缺血後，CD8 + T細胞和自然殺傷（NK）細胞在這些GFAP–IL-15tg小鼠中的積累是增強的。值得注意的是，CD8 + T細胞或NK細胞的損耗，可減輕GFAP–IL-15tg小鼠中的缺血性腦損傷。此外，敲除IL-15受體α或阻斷細胞間接觸，可減少CD8 + T細胞和NK細胞在GFAP–IL-15tg小鼠中的活化和效應器功能，從而表明星形膠質細胞IL-15是被傳遞到靶細胞。總的來說，這些結果表明，星形膠質細胞IL-15可通過CD8 + T細胞和NK細胞介導的免疫的傳播，加重缺血後腦損傷。

來源：生物通

推薦原文摘要：

Astrocyte-derived interleukin-15 exacerbates ischemic brain injury via propagation of cellular immunityAbstract：Astrocytes are believed to bridge interactions between infiltrating lymphocytes and neurons during brain ischemia, but the mechanisms for this action are poorly understood. Here we found that interleukin-15 (IL-15) is dramatically up-regulated in astrocytes of postmortem brain tissues from patients with ischemic stroke and in a mouse model of transient focal brain ischemia. We generated a glial fibrillary acidic protein (GFAP) promoter-controlled IL-15–expressing transgenic mouse (GFAP–IL-15tg) line and found enlarged brain infarcts, exacerbated neurodeficits after the induction of brain ischemia. In addition, knockdown of IL-15 in astrocytes attenuated ischemic brain injury. Interestingly, the accumulation of CD8+ T and natural killer (NK) cells was augmented in these GFAP–IL-15tg mice after brain ischemia. Of note, depletion of CD8+ T or NK cells attenuated ischemic brain injury in GFAP–IL-15tg mice. Furthermore, knockdown of the IL-15 receptor α or blockade of cell-to-cell contact diminished the activation and effector function of CD8+ T and NK cells in GFAP–IL-15tg mice, suggesting that astrocytic IL-15 is delivered in trans to target cells. Collectively, these findings indicate that astrocytic IL-15 could aggravate postischemic brain damage via propagation of CD8+ T and NK cell-mediated immunity.

作者簡介：

施福東

教授，博士生導師。兼任天津市神經病學研究所副所長、天津醫科大學總醫院神經內科副主任。2010年入選教育部"長江學者"特聘教授、國家"千人計劃"。近年來，作為項目負責人主持美國科研項目10餘項，科研經費超過300萬美元；獲得美國專利2項；發表學術論文68篇，被引用3100餘次，其中第一/通訊作者SCI論文17篇，影響因子累計186，單篇最高影響因子30，發表於Nat Rev Immunol 。