2016年阿爾茲海默症領域全局盤點

生物探索

編者按

談及阿爾茲海默症（AD），總有很多話要說。無論是病理研究還是藥物研發，這一領域總是充滿變數和坎坷。但是，它卻是不得不攻克的堡壘。2016年年尾將至，這一年AD領域出現了哪些「悲歡離合」呢？禮來Solanezumab慘敗、百健Aducanumab獲得好消息、Tau和Aβ蛋白兩大假說如何定論、LED光照治療AD……

隨著人口老齡化的加劇，老年人健康越來越備受重視。作為一種多發於中老年群體的慢性神經衰退疾病，老年性痴呆症影響著全球超5000萬人的健康和幸福，其中60-70%屬於阿爾茲海默症（AD）。據統計，每100位60歲及以上人口中就有5至8名痴呆症患者。

雖然，「年老」≠「痴呆」，但是老年性痴呆症依然是引發中老年人死亡的高發疾病，而且它最「昂貴」。2050年患者數量預估將上漲至13,500萬例，這無疑意味著超萬億的治療護理費用需要投入。遺憾的是，自2003年以來一直未有高效的治療藥物上市，從患者、科學家、臨床醫生到阿爾茲海默症協會，大家都在翹首企盼著好消息。

2016年即將告罄，這一年AD領域取得了哪些突破、遭遇了哪些折戟？小編帶領大家從基礎研究、診療預防和醫藥研發3大方面入手，進行一次年終回顧和盤點，以期從中得到新的希望和啟示。

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年度熱門文章TOP 10：關於基礎研究

關於阿爾茲海默症的致病原因一直在研究中，涉及很多因素，例如遺傳、外傷、病毒感染、其他疾病等等。已有的研究表明，阿爾茲海默症的主要病理特徵是老年斑和神經元纖維纏結。其中老年斑是β-澱粉樣蛋白（Aβ）沉澱造成，而神經元纖維纏結由Tau蛋白過度磷酸化造成。2016年，科學家們對於AD又有哪些發現呢？小編選取了其中10篇熱點文章，羅列如下：

1、Neuron：記憶抑制基因，治療老年痴呆症的新鑰匙

Drosophila SLC22A Transporter Is a Memory Suppressor Gene that Influences Cholinergic Neurotransmission to the Mushroom Bodies

2016年4月14日，來自於Scripps 佛羅里達校區腦科學系系主任Ron Davis帶領團隊在Cell子刊《Neuron》發表最新成果，揭示他們篩選到在大腦高度表達、且與學習記憶過程中選擇性存儲關鍵信息有關的40多個基因。其中，DmSLC22A被敲除後，動物的記憶力增強了近一倍。而且，這個基因與FDA批准的治療老年痴呆症的藥物所打靶的基因處於並行的信號通路。這意味著我們可能找到了解決目前藥物療效差問題的原因，DmSLC22A抑制劑將有望成為改善記憶的藥物。

2、PNAS：帕金森、痴呆症等神經衰退疾病如何逆轉？與氨基酸代謝有關

Tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO) inhibition ameliorates neurodegeneration by modulation of kynurenine pathway metabolites

2016年4月25日，PNAS期刊發表一篇文章表明，我們或許可以從氨基酸代謝入手，成功通過控制有害代謝中間產物的合成而減緩果蠅神經細胞的受損。來自於英國萊斯特大學的遺傳學家Flaviano Giorgini團隊證實，抑制犬尿氨酸通路中的兩個關鍵酶（TDO、KMO）活性，能夠降低有毒代謝產物的合成、增加犬尿氨酸的產生，從而有效改善患病果蠅（亨廷頓病、阿爾茲海默症、帕金森）的癥狀。（詳細）

3、Science：阿爾茲海默症致病蛋白或許還有「正派」角色？

Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer』s disease

β-澱粉樣蛋白是構成老年斑的主要物質，是檢測患病程度的重要指標之一，同時也是老年痴呆免疫療法的關鍵靶標。但是，5月份一篇發表在《Science Translational Medicine》期刊的文章卻為這一致病蛋白「正名」，揭示它可能攜帶著一個古老進化「使命」——保護大腦免於病原體的侵襲。這意味著，如果β-澱粉樣蛋白確實有上述功能，那麼我們不需要完全清除它。（詳細）

4、病毒、細菌感染導致阿爾茲海默症？專家說不可忽視

2016年3月8日，《Journal of Alzheimer s Disease》期刊發表一篇社論，致力於AD領域的30多位科學家、臨床醫生聯合撰文，強調微生物感染也會導致阿爾茲海默症，所以它們可以作為AD診斷和治療的重要指標。他們認為，微生物通過血液進入大腦後，處於潛伏期。一旦受免疫力、壓力等內外界環境激活後，它們會直接損傷腦細胞或者引發繼發性炎性反應，導致神經元變性死亡。雖然該論點存在爭議，但是卻提醒我們注意。（詳細）

5、Science：免疫細胞「蠶食」神經？阿爾茲海默症的又一致病機制

Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models

2016年3月31日，來自於波士頓兒童醫院的Beth Stevens團隊在《Science》期刊發表了不一樣的結論：痴呆症初期，大腦中正常突觸會被接收到錯誤信號的免疫細胞「蠶食」，從而神經信息被迫阻斷，認知能力開始衰退。這一研究為阿爾茲海默症提供了新的潛在靶點。

波士頓兒童醫院的Beth Stevens強調，β-澱粉樣蛋白聚集而成的老年斑並不是更嚴重癥狀（記憶力衰退、注意力不集中等）的直接原因。他們證實，Aβ蛋白富集+C1q蛋白過表達會導致免疫細胞「失去理智」破壞神經細胞。

6、Science子刊：重新梳理阿爾茲海默症致病機理的「兩大陣營」

Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in Alzheimer』s disease

PET掃描結果圖示：健康成年人大腦成像圖（上排）、早期AD患者大腦成像圖（下排）。其中，紅色標誌著Tau蛋白

圍繞β-澱粉樣蛋白和Tau蛋白的兩大假說一直是阿爾茲海默症致病機理的爭論點。但是，今年《 Science Translational Medicine》期刊的一篇文章卻指明：相比於Aβ，Tau蛋白沉積才是在發病初期造成記憶衰退、痴獃等癥狀的重要「元兇」。儘管這一證據並不能終結兩大學說，但是它能夠推動開展更多以Tau蛋白為靶向的學術研究，從而開發出更好的早期AD診斷技術。（詳細）

7、Current Biology：因阿爾茲海默症丟失的記憶如何「找回來」？

Reversal of Synapse Degeneration by Restoring Wnt Signaling in the Adult Hippocampus

Dkk1蛋白過表達干擾突觸形成（圖片來源於文章）

2016年10月10日，來自於倫敦大學的科學家們在《Current Biology》期刊發文，詳細論述了突觸細胞內關鍵蛋白變化導致記憶衰退的分子機制，並指出阿爾茲海默症造成的記憶衰退是有可能預防和逆轉的。他們證實，如果被Dkk1蛋白抑制的Wnt信號能夠在損壞神經元結構之前被修復，那麼阿爾茲海默症引發的記憶衰退是可以逆轉的！（詳細）

8、Neuron：抑制一種關鍵激酶，有望降低Tau蛋白水平

Reduction of Nuak1 Decreases Tau and Reverses Phenotypes in a Tauopathy Mouse Model

2016年10月19日，《Neuron》期刊發表一篇文章揭示，抑制一種名為Nuak1的激酶可以減少Tau蛋白水平，這可能有助於預防或延緩阿爾茨海默病。來自於貝勒大學醫學院、德克薩斯市兒童醫院和約翰霍普金斯大學醫學院的研究團隊試圖尋找疾病早期、臨床癥狀出現之前大腦的變化，以預防或減少那些可能導致大腦在幾十年後出現嚴重惡化的致病因素。（詳細）

9、Nature子刊：阿爾茲海默症為何會引起記憶丟失？

Caspase-2 cleavage of tau reversibly impairs memory

2016年10月10日，明尼蘇達大學的研究團隊在《Nature Medicine》期刊發表文章揭示，Tau蛋白會引發動物模型記憶功能損傷。他們證實，通過阻斷caspase-2酶的活性，能夠一定程度上恢復小鼠的學習和記憶缺陷。這意味著Tau蛋白病引起的一些認知損傷可以通過阻斷caspase-2功能來逆轉。

10、Alzheimer s and Dementia：線粒體損傷導致 「大腦斷電」，可能導致痴呆

一篇發表在《Alzheimer s and Dementia》期刊的文章揭示，細胞能量供應中心線粒體可能在阿爾茨海默病中扮演著重要角色。神經元中β-澱粉樣蛋白的聚集將會直接導致線粒體功能障礙。此外，這項研究還提出，恢復與細胞核中與線粒體功能相關的這組基因損傷或許可以為阻止阿爾茨海默病進展提供一個新策略。（詳細）

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年度創新策略TOP 8：關於診療預防

科學家們估計，延緩5年的發病時間，將會減少近乎一半的老年痴呆症患者數量，相當於現在痴呆症患者（>65歲）數量的三分之一。所以，如何及時診斷甚至於預測阿爾茲海默症患病概率一直是科學家努力的方向，例如血液檢測、視力/氣味診斷、PET成像等技術的開發。專家們強調，將「診斷窗口」前移及早及時診療，是防治阿爾茲海默症的重要措施。2016年，診斷預防方面有哪些最新突破呢？小編盡心篩選了8個創新策略：

1、Nano Letters：納米探針測量致病蛋白水平

Direct Tracking of Amyloid and Tau Dynamics in Neuroblastoma Cells Using Nanoplasmonic Fiber Tip Probes

2016年6月6日，《Nano Letters》發表一項最新研究成果：來自馬薩諸塞州總醫院（MGH）和哈佛大學羅蘭研究所的一個研究小組開發出一種納米探針（nFTP），通過靶向特定蛋白的抗體，能夠直接測量神經元和其他細胞中β-澱粉樣蛋白和Tau蛋白的含量，且不影響它們的活力和生存能力。

2、PNAS：基因療法新突破，阻止小鼠老年痴呆

PPARγ-coactivator-1α gene transfer reduces neuronal loss and amyloid-β generation by reducing β-secretase in an Alzheimer』s disease model

2016年10月10日，英國帝國理工學院的研究團隊在《PNAS》期刊發表最新研究成果：他們改進了一種病毒，能夠將特定的基因PGC1-α轉入大腦細胞，從而阻斷β-澱粉樣蛋白的形成。雖然研究成果僅僅在小鼠上得到驗證，但是研究人員認為，它為「探索基因治療作為阿爾茨海默病的治療策略」奠定了基礎。

3、Science子刊：阿爾茲海默症或可用一種抗癌藥物預防

An anticancer drug suppresses the primary nucleation reaction that initiates the production of the toxic Aβ42 aggregates linked with Alzheimer』s disease

2016年2月12日，劍橋大學Michele Vendruscolo研究團隊證實，一種治療淋巴癌的靶向藥物貝沙羅汀（bexarotene）可以預防阿爾茲海默症。他們將研究成果發表在《Science Advances》期刊上，揭示貝沙羅汀能夠抑制致病蛋白聚集成斑，從而避免它們對神經細胞的損傷。目前，這項研究仍處於初級階段，除了作用機制尚不明朗之外，還需要規避副作用等問題。

4、Nature Commun：利用單克隆抗體診斷阿爾茲海默症

Antibody-based PET imaging of amyloid beta in mouse models of Alzheimer』s disease

2016年2月19日，烏普薩拉大學老年病學教授和烏普薩拉大學醫院的首席顧問Lars Lannfelt團隊在《Nature Communications》期刊發表了首次利用單克隆抗體進行關阿爾茲海默症診斷的最新研究成果。他們以能夠與β-澱粉樣蛋白結合的單克隆抗體取代傳統指示劑，進行PET掃描成像。

目前，該技術已經在患阿爾茲海默症小鼠上進行了試驗。研究人員認為，相比於傳統的放射性標誌物，抗體能夠提高診斷的準確度，有望應用於早髮型阿爾茲海默症的精確檢測，實現病情發展的監測，及時評估臨床治療的效果。（詳細）

5、Stem Cell Reports：景乃禾團隊修復神經元，恢復部分腦認知功能

ESC-Derived Basal Forebrain Cholinergic Neurons Ameliorate the Cognitive Symptoms Associated with Alzheimer』s Disease in Mouse Models

景乃禾團隊注意到，阿爾茨海默病病人的認知功能障礙，可能和基底前腦的乙醯膽鹼能神經元本身的丟失和神經元投射的丟失有關係。他們在體外建立一種體外神經誘導的方法，能夠將胚胎幹細胞誘導出約40%的乙醯膽鹼能神經元。而且，研究團隊證實種進去的細胞，在阿爾茨海默病模型鼠的腹側前腦部位能夠很好地存活，並且能有部分整合，與原來的細胞建立一些聯繫。

6、Neurology：阿爾茲海默症或可18歲就進行風險預測？

Polygenic risk of Alzheimer disease is associated with early- and late-life processes

2016年6月6日，來自於麻省總醫院的Elizabeth C. Mormino團隊在《Neurology》期刊發表文章揭示，一種遺傳風險評估體系有望能用於預測18歲健康人患阿爾茲海默症的風險。迄今為止，包括APOE在內共有21個易感基因被證實與阿爾茲海默症有關。為了預測AD患病風險，研究人員創建了一個基於這些基因的評估體系。（詳細）

7、Nature：LED光照可治療阿爾茲海默病！

Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia

γ波促進小膠質細胞清除β樣澱粉蛋白

2016年12月7日，《Nature》期刊在線發表一篇文章揭示了一種治療阿爾茲海默症的新方法。來自於麻省理工學院皮考爾學習與記憶中心的研究小組僅用特定頻率閃爍的LED燈，就大大減少了阿爾茨海默病模型小鼠視覺皮層中的β-澱粉樣蛋白斑。通過激發γ腦電波，研究人員不僅能抑制大腦β-樣澱粉蛋白斑塊的產生，還可以促進小膠質細胞清除β-樣澱粉蛋白斑塊。這種無創治療手段有望為阿爾茲海默症患者帶來新希望。

8、他汀類藥物預防阿爾茲海默症？服用2年降低15%的患病率

Sex and Race Differences in the Association Between Statin Use and the Incidence of Alzheimer Disease

2016年12月，《JAMA Neurology》期刊最新刊出一篇學術文章揭示，他汀類藥物能夠對大腦產生積極的影響，連續服用2年能夠顯著降低老年人患老年痴呆症的概率。來自於南加州大學的研究團隊耗時7年調研發現他汀類藥物能夠對大腦產生積極的影響，女性服用這一廉價藥物能夠降低15%的患病率，男性能夠降低12%。當然，這一研究仍然需要臨床試驗證實。

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年度悲喜進展 TOP 9：關於醫藥研發

阿爾茲海默症藥物的研發歷來都是投入多產出少，不少製藥巨頭都在這一領域嘗到過失敗的滋味，甚至於有數據統計顯示該領域藥物臨床失敗率高達99.6%。但是，AD領域有效治療藥物的空缺和需求顯然，所以包括禮來、百健、默沙東在內的製藥企業都有在該領域布局。

不少研究團隊試圖從輕中度AD入手，找到能夠預防、減緩病情發展的候選藥物和疫苗。回顧2016年，禮來的Solanezumab歷經幾番沉浮最終還是失敗了；百健的Aducanumab在臨床中期獲得了好消息……

1、禮來：一而再再而三，Solanezumab還是失敗了

Solanezumab是禮來研發的一款靶向澱粉樣蛋白（Aβ）的藥物，通過在Aβ蛋白聚集成斑之前對其進行清除，從而阻止病情發展，致力於治療早中期阿爾茲海默症。現在，臨床Ⅲ期的失敗使得禮來宣布，放棄將其作為治療輕度阿爾茲海默症的藥物。

2、百健：Aducanumab臨床中期數據喜人

8月31日，aducanumab的臨床中期數據（Ⅰb期）發表在《Nature》期刊，揭示其能夠有效減緩早期阿爾茲海默症患者認知能力的衰退。雖然，aducanumab的兩項臨床Ⅲ期試驗仍然在進行中，且存在副作用問題。但是，不少專家認為這是目前為止最引人注目的臨床結果。（詳細）

3、默沙東：Verubecestat成為首個進入臨床Ⅲ期的BACE1抑制劑

Verubecestat由默沙東研發，是β位點澱粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）抑制劑，主要用於治療輕中度和前驅癥狀性老年痴呆症。Verubecestat一系列動物和臨床前期試驗都表現出良好的安全性和治療效果。默沙東該項目科學家表示，Verubecestat之所以能夠表現喜人，主要是因為Verubecestat的給藥劑量並不會完全抑制BACE1酶的活性。也正因為此，Verubecestat成為第一個進入臨床Ⅲ期的BACE1抑制劑。目前，兩個關鍵的臨床Ⅲ期試驗正在進行中。（詳細）

4、Annexon：欲砸4400萬美元，開展抗體臨床試驗

Annexon是斯坦福大學神經生物學家Ben Barres於2011年創立的一家成立公司。他們預計將開啟ANX-005藥物（抑制C1q過表達）臨床試驗，並為此投入4400萬美元。首席執行官Doug Love表示，一旦大腦出現問題，C1q蛋白會在正常需要的突觸部位累積，並對其造成傷害。所以，如果能夠研發出一種抑制C1q蛋白的抗體，那麼也許能夠為正常的神經結構謀取生存的機會。Annexon預計在2017年第一季度投入4400萬美元進行臨床Ⅰ/Ⅱ試驗。（詳細）

5、AXON Neuroscience：首個針對阿爾茲海默症的Tau疫苗進入臨床II期

AXON Neuroscience公司是致力於T au蛋白免疫治療的全球領導者之一。2016年中旬，公司宣布將針對Tau疫苗AADvac1開展II期臨床試驗。AADvac1是第一個旨在通過修飾Tau蛋白治癒阿爾茲海默症的人類疫苗，它可以在患者體內誘導抗體靶向Tau蛋白，從而減緩或者抑制阿爾茲海默症的進展。

6、Scientific Reports：首個組合型疫苗，同時靶向β-澱粉樣蛋白和Tau蛋白

Alzheimer』s disease AdvaxCpG- adjuvanted MultiTEP-based dual and single vaccines induce high-titer antibodies against various forms of tau and Aβ pathological molecules

Nikolai Petrovsky教授（圖片來源：弗林德斯大學）

2016年7月1日，來自於美國和澳大利亞的科學家們《Scientific Reports》發表文章揭示，他們成功研發出首個組合性疫苗，能夠生成靶向β-澱粉樣蛋白和Tau蛋白的抗體，有效防治阿爾茲海默症。這一特殊疫苗由MultiTEP平台和Advax佐劑組成。其中，MultiTEP平台能夠生成靶向AD致病蛋白的抗體；Advax佐劑能夠顯著增強抗體反應。（詳細）

7、禮來和阿斯利康：FDA授予在研新葯AZD3293快速通道資格

8月23日，禮來和阿斯利康宣布，美國FDA授予其在研新葯AZD3293快速通道資格，用於開發治療阿爾茲海默氏病。 AZD3293是一款口服β-分泌酶裂解酶 (BACE) 抑制劑，目前正處於3期臨床試驗。這款藥物在早期試驗中已被證明可降低阿爾茲海默病及健康志願者腦脊液中β-澱粉樣蛋白的水平。目前，它正處於2/3臨床試驗階段。

此外，12月9日，阿斯利康和禮來宣布達成一項全球合作協議，共同開發處於I期階段的選擇性β澱粉樣蛋白42（Aβ42）抗體MEDI1814。

8、Lundbeck和大冢製藥：Idalopirdine臨床Ⅲ期試驗失敗

2016年11月3日，根據《Nature Reviews Drug Discovery》新聞簡述，Lundbeck和大冢製藥合作開發的治療阿爾茲海默症藥物idalopirdine在首個臨床Ⅲ期試驗中失敗。Idalopirdine是一款致力於治療輕度至中度阿爾茲海默症的藥物，它屬於5-羥色胺受體（5-HT6）拮抗劑。idalopirdine是首批進入關鍵性臨床試驗的5-HT6拮抗劑。遺憾的是， idalopirdine在已進行的試驗中未能達到治療預期。（詳細）

9、Anavex Life Sciences：在研新葯在臨床2a期中有效穩定認知和功能

11月23日，Anavex Life Sciences公司宣布其在研新葯ANAVEX 2-73在2a期治療輕度至中度阿茲海默病臨床試驗中獲得更新的41周長良好數據。ANAVEX 2-73是一種口服型藥物候選物，通過靶向σ-1受體和毒蕈鹼受體來恢復細胞內穩態，已經成功地完成了良好的1期安全性研究。臨床前研究表明它可停止且逆轉AD進程的潛力。

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寫在最後

我國的老齡化人口呈上升趨勢，現有痴呆症患者約為900萬，其中AD患者約達600萬，已居世界第一，同時也是全球增速最快的國家/地區之一。

防治阿爾茲海默症是一場戰役。美國前眾議院議長Newt Gingrich認為：「我們的時間緊迫，因為醫療資金無法填補患者增長趨勢；AD本身很複雜，對其致病機理認知和治療手段開發都很有限；超200項圍繞AD藥物的臨床試驗都失敗了。」

現在，我們即將告別2016，迎接2017。辭舊迎新之際，我們習慣性展望：希望2017少一些失敗多一些成功，希望2017少一些病例多一些健康，希望2017少一些迷茫多一些進展，希望2017我們加強合作彼此關照……

備註：文章部分內容參考自生物通、奇點網、葯明康德、醫藥魔方數據。

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