蒲慕明院士深度解讀中國腦計劃：從基礎神經科學到腦啟發計算

來源 勤思教育網

編輯 格格

日前，中國科學院神經科學研究所、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心、香港科技大學生命科學部和分子神經科學國家重點實驗室、中國科學院自動化研究所在Neuron上聯合發表了一篇概述論文：

China Brain Project: Basic Neuroscience, Brain Diseases, and Brain-Inspired Computing

介紹了「中國腦計劃」在基礎神經科學、腦疾病和腦啟發計算上的研究進展。以下是我們的完整編譯。

中國腦計劃（The China Brain Project）涵蓋了對神經機制的基礎研究和對腦疾病的診斷干預以及對腦啟發智能技術的轉化型研究。我們將討論一些新出現的主題，同時會對特定的一些方面進行強調。

簡介

在過去的幾年中，全球各地的人們都意識到了對大腦進行研究的重要性，例如歐洲、美國和日本都啟動了對大腦進行研究的項目。中國科學家在由中國科學技術部和自然科學基金會組織舉辦的許多戰略會議上進行了討論，最終達成了一個共識，

即：神經科學的一個普遍目標——理解人類認知的神經基礎——應該成為「中國腦計劃（China Brain Project）」的核心。

此外，中國也應該投入她的資源和研究能力，以滿足迫切的社會需求。由主要腦疾病造成的社會壓力逐漸上升，所以現在迫切需要一種預防、診斷和治療腦疾病的新方法。在大數據的新時代，受大腦啟發而得的計算方法和系統對於實現更強的人工智慧和更好地利用越來越多的信息至關重要。正是由於對這些問題的考慮，中國腦計劃項目提出了「一體兩翼」戰略（圖 1）。

其中對基本神經迴路機制的認知的基礎研究提供了輸入並且接受來自腦疾病的診斷/干預和腦啟發智能技術（兩翼）的反饋。

標題為「腦科學與腦啟發智能（Brain Science and Brain-Inspired Intelligence）」的中國腦計劃項目被制定為了一個十五年計劃（2016-2030 年），其中前五年與中國國家社會經濟發展第十三個五年計劃相符。

作為中國一個相對較新的研究學科，神經科學還處在小範圍領域內。

認知的神經迴路機制

理解人類的認知過程是人類理解自然的一個終極挑戰。它不僅需要描述與不同層面的認知相關的現象（從行為到神經系統和迴路再到細胞和分子），而且需要對在不同層面觀察到的現象之間的因果聯繫的機械理解（mechanistic understanding）。

由於腦成像技術和分子與細胞生物學的快速發展，在宏觀和微觀層面上對腦的理解已經取得了很大的進展。然而，由於我們在介觀層面的知識有一個巨大的漏洞，所以我們很少知道特定類型的神經元是如何在大腦的不同區域組裝成神經迴路的，我們也不太清楚特定的神經迴路在認知過程和行為中是如何執行它們的信號處理功能的。對這些活動的理解都需要神經迴路在單細胞解析度和神經元活動的時空模式的體系結構的詳細信息。

為了理解腦的介觀層面，我們必須識別所有神經元的類型，在一個多世紀以前，Ramon y Cajal 發起了一個僅僅基於神經元的形態學（neuronal morphology）的項目。單細胞 RNA 測序方法的最新進展通過基於其獨特的蛋白質表達形式對神經元進行分類加快了細胞類型鑒定的步伐。然而，蛋白質的表達具有神經元狀態依賴性，並且在一些情況下可能難以從相同神經元類型的新狀態中區分新細胞類型。由於給定腦區域中相同類型的神經元可能通過其不同的輸入和輸出連接性來執行相同的迴路功能，映射每個神經元的所有局部和遠程連接（「單神經元連接組（single-neuron connectome）」）變得對於定義神經元類型而言很重要。在這裡，通過單細胞 RNA 測序分析描繪相對特定的分子標記劃分，並且可以反覆使用一種通過輸入輸出連接和分子標記的獨特模式的單神經元連接組分析的方法來最終定義神經元的類型。一旦定義了細胞類型，在神經元中表達的特異性分子探針就可用於監測和擾亂它們的活性，以便剖析基於腦認知和行為的神經迴路機制。

我們中的樂觀主義者可能期望在接下來的二十年內完成對神經迴路及其活動模式的介觀測繪（mesoscopic mapping），甚至完成對動物模型（如果蠅、斑馬魚和嚙齒動物）認知過程的基本邏輯和機制的理解。在這些小動物模型中我們可以調查對外部世界的基本認知，包括感覺知覺、感覺運動變換、分類、概念形成和決策。這些研究可以為在介觀水平理解保守認知機制提供基礎。另一方面，自我和非自我、共情和心智理論（self and non-self, empathy, and theory of mind）的認知可能僅存在於非人類靈長類動物（NHP）中。這些高級認知功能是語言進化的前奏，是人類的獨特認知能力。靈長類動物大腦皮層的爆發性增長被賦予了新的連接性，其可以限定許多新的神經元類型和在其它動物模型中不存在的迴路。在嚙齒動物研究中開發的許多技術現在適用於非人類靈長類動物（Stauffer et al., 2016）。

我們認為，鑒於中國 NHP 的資源豐富，中國腦計劃項目對獼猴（macaque）腦的介觀迴路分析應該有一個基本的 NHP 組件，與其它關注非靈長類動物模型的項目並列。雖然 NHP 項目可能需要比嚙齒動物項目持續更長的時間，但它是腦部科學必須達到的最終目標。

和日本的 Brain/MIND 項目中對狨猴（marmosets）的關注一樣，中國腦計劃可以在研究獼猴（macaque monkeys）的認知方面做出重要貢獻。如上所述，獼猴神經迴路的介觀結構和功能映射將需要通過單細胞 RNA-seq 和單神經元連接組分析的細胞類型鑒定。還有一個迫切需要研究的內容是：NHP 在認知過程中的迴路機制，因為在 NHP 中發現的介觀和宏觀成像之間的關係將有利於在神經迴路水平對人類大腦成像數據的解釋，可以極大地促進人類腦部疾病的診斷/治療方法的發展，同時也有利於人工神經網路和多用途智能設備的新架構的設計。

腦部疾病的早期診斷和干預

福音來了，讓我們害怕的老年痴獃等都有望被治療。據估計，目前在中國的 13 億人口之中，約有五分之一患有慢性精神疾病或者神經衰退性疾病（Phillips et al., 2009, Chan et al., 2013）。中國腦計劃旨在研究致病機制並為發展性（例如自閉症和智力遲鈍）、神經精神性（例如抑鬱症和成癮症）和神經衰退性（例如阿爾茲海默病 [AD] 和帕金森病 [PD]）的腦科疾病開發出有效的診斷和治療方法。這些疾病相關的、不斷升級的社會負擔的緊迫性和當前療法對於在癥狀前和前驅期的早期診斷的無效性的減少，使得可以引入早期干預來停止或者延遲疾病的發展。

早期的診斷將受益於在分子、細胞和神經迴路層面上解開疾病病理生理學的研究。基於組學的方法（omics-based approaches）將有助於識別遺傳因素、細胞類型特異性表觀遺傳因子、蛋白質的表達和修飾、脂質的組成和代謝。大量樣品的高通量分析將有助於鑒定疾病特異性預後標誌物（prognostic markers），並闡明遺傳和環境因素之間的相互作用。對於發展型疾病（developmental disorders）而言，確定神經的形成、神經元遷移和分化、突觸的形成及其可塑性以及神經迴路的發育的機制是非常關鍵的。患者衍生的誘導多能性幹細胞（iPSC/induced pluripotent stem cell）可用於開發體外模型（例如，3D 腦培養、類器官），其複製了人類病症以驗證遺傳風險的因素和並破譯其特異性細胞疾病表型。對患有疾病癥狀的患者的腦成像研究將有助於識別各種腦區域的結構和功能異常。基於所識別的分子靶標（molecular targets）的基因編輯的腦疾病 NHP 模型將提供用於理解發病機制和用於開發藥理學和生理干預方法的進一步信息。早期使用藥物來干預疾病進展——特別是對於神經衰退性疾病（比如 AD）——是未來藥物開發的希望的方向，如被最近使用前驅或輕度 AD 的抗體治療的臨床試驗的進展所啟發的（Sevigny et al., 2016）。

鑒於大多數腦疾病由於常見的神經迴路障礙而顯示出重疊的癥狀（overlapping symptoms），特定的腦功能定量測試將提供有價值的信息，用於識別高風險人群的特定大腦功能的早期干預。使用旨在增強特定腦功能的廣泛訓練方案的生理干預已經顯示出預防許多神經和精神病症的希望。物理刺激的使用（涉及到諸如經顱刺激和經顱直流電刺激的工具）已經引起了對腦疾病的治療處理的廣泛關注，但是這些工具的使用卻缺乏特異性和生理健康的基本條件。識別基於各種功能障礙的特定神經迴路以及空間和時間上更精確的刺激方法將促進防止特定迴路功能惡化的神經調節作用。

早期的診斷和干預方法的開發需要從大量健康和高危受試者收集縱向數據。這隻有通過科學家、臨床醫生和公共衛生組織之間的良好的協調努力才能辦到。中國擁有世界上最大的幾乎所有種類的主要腦部疾病的患者群體，所以迫切地需要早期診斷和干預。隨著生活水平的不斷提高和公共衛生系統的不斷完善，政府對所有公民的充分醫療保障的堅定承諾以及社會動員的傳統，中國腦計劃很好地組織了大規模的項目，旨在發現有效的早期診斷和干預的方法。這包括為大量人群建立長期腦部健康記錄，將定量腦功能測試作為定期健康檢查的一部分，以及腦成像資料庫、基於血液的生物庫和健康以及患病的腦部的國家存儲庫。只有當許多研究中心的能力與標準化數據收集和處理相結合并且數據共享和信用分配的機制已經建立時，大型患者群體用於腦疾病研究的優勢才會變得明顯。

中醫的引入

基於精神病學和神經變性疾病的致病機制的複雜性導致在過去幾十年當中在開發有效藥物上一直難有進展。已經表明：用多靶點（multi-target）藥物而非單靶點（single-target）藥物靶向這些疾病可能更加有效。幾百年來，有很多文獻很好地記錄了中醫（CM/Chinese medicine）成功治療各種疾病的例子，儘管其基本機制在很大程度上都是未知的。作為多組分藥物，CM 製劑可能通過作用於多種效應物而顯示出治療效果，因此它成為了潛在的神經藥物的寶庫。然而，現代醫學實踐當中 CM 的使用受到其對經驗積累的依賴性而非基於證據的研究的阻礙，在許多基於 CM 的藥物中難以複製草藥提取物的標準化混合物的劑量和組成，導致了缺乏治療效果的精確信息。並且只有非常少的設計良好的臨床試驗來提供有效的證據或安全研究來確保藥物滿足其所需的相同的監管標準。

為 CM 的實踐提供科學依據所做的努力包括在生藥學（pharmacognosy）、植物化學和藥理學等領域進行的系統的研究，以收集大量不同藥材的信息和發展其應用的關鍵理論（Qiu, 2015）。但是還需要更多的協調努力來建立各種草藥配方的治療效果的臨床證據，並且許多研究人員現在正在從藥用草藥中分離活性成分，從粗製成分化為單一化合物（Fan et al., 2006）。這些分離的化合物的天然產物庫也已經被開發來容易地篩選具有特定生物活性的分子，包括在神經系統的分子，其中鑒定的化合物面臨著嚴格的臨床前開發，類似於藥物的最佳選擇。最近也有使用這種方法來鑒定 AD 的潛在神經藥物前導（neuro-drug leads）（Fu et al., 2014）。

現在技術的進步有助於我們理解中醫草藥是如何發揮效用的。例如，基因轉錄分析可用於提取表徵草本提取物、化合物或製劑的作用機制，以便測量它們在分子、細胞和身體層面上的作用。收集這些信息以開發連通性圖譜（connectivity map）並掃描不同疾病狀態的分子標記，可以促進這些活性組分的特定作用機制和生理過程的識別（Lamb et al., 2006）。利用 CM 的臨床潛力的其他創新方法包括數學模型和演算法，來設計不用 CM 成分的最佳混合物。基於閉環反饋反饋控制過程，可以智能方式利用 CM 大量的數據，這大大降低了費用和勞動密集型分析，同時提高鑒定有效協同藥物組合的可能性（Nowak-Sliwinska et al., 2016）。臨床設計、質量控制和安全性研究的改進將進一步是現代醫學發掘 CM 難以發現的好處，釋放其在臨床藥物治療中的內在價值。通過有組織地全國性努力，中國腦計劃可以將這種獨特的資源用於神經藥物的發現和發展。

非人類靈長類動物研究

由於 NHP 的系統發育最接近人類，它們是研究人類認知功能以及探索發病機制和腦疾病治療方法的傑出動物模型。中國科學家對 NHP 的使用興趣日漸增強，而新的 NHP 研究設施正在許多科研機構中建立起來。例如中國科學院昆明動物學研究所（CAS），其用於研究目的的獼猴數量已相當龐大，該所是 NHP 向國家靈長類動物資源中心進行轉移的一個環節，可能是中國最大的 NHP 研究資源。雲南昆明的靈長類生物醫學研究重點實驗室目前擁有一批基因編輯型猴，它們可以作為杜氏肌營養不良症、自閉症和 PD 的模型。CAS 用於疫苗開發所維護的一個 NHP 設施目前正將其興趣轉向開發腦部疾病的 NHP 模型。最後，中國科學院上海神經科學研究所已為獼猴和狨猴以及致力於生殖生物學、基因編輯模型、系統神經生理學和 NHP 認知行為理論的十個研究實驗室建立起華東地區最大的 NHP 研究設施。

在過去，外科手術和化學誘導已被用來生成 NHP 模型，用於治療如藥物成癮、脊髓損傷、癲癇、PD 和 AD（Zhang et al., 2014）等大腦疾病。近年來，轉基因和基因編輯方法已開始被用於開發 NHP 模型來研究這些帶有明顯遺傳因素的疾病，包括亨廷頓病、PD、杜氏肌營養不良症和自閉症譜系障礙（Chen et al., 2016, Liu et al., 2016a）。病毒介導的基因傳遞（virus-mediated gene delivery）是產生能夠合成 α-突觸核蛋白與 MeCP2 的轉基因猴的主要方法。新的基因編輯技術已被用來生成基因編輯型 NHP 模型（Chen et al., 2016）：TALEN 技術被用來揭開 MeCP2 中的人類突變之謎，對 MECP2 基因缺失引起的雷特綜合征進行建模，而 CRISPR-Cas9 方法在對獼猴非神經元基因、抗肌萎縮蛋白的刪除實驗中被首次實現，該方法同樣也實現了單細胞階段獼猴胚胎的 Ppar-γ 和 Rag1 γ 雙基因敲除。值得注意的是，p53 等位基因被敲除的同時也導致了一代純合突變型猴子（homozygous mutant monkeys）（Chen et al., 2016）。雖然目前可以使用睾丸異種移植技術（testis xenografting technique）促進精子成熟，使獼猴生成 F1 的時間（5–6 年）被縮短到 2.5 年，但獼猴漫長的性成熟期及妊娠期對需要種系傳播的轉基因 NHP 模型的開發形成一道巨大障礙（Liu et al., 2016a, Liu et al., 2016b）。

豐富的 NHP 資源以及對 NHP 濃厚的使用興趣並不意味著人們對 NHP 實驗的道德標準在中國會更加寬鬆（Zhang et al., 2014）。中國腦計劃旨在為與國際標準兼容的 NHP 實驗建立全國道德規範，並促使人們認識到 NHP 研究對於開發人類疾病（特別是腦功能紊亂）的有效治療方法以及提高人們對人類大腦進化和功能的了解是不可缺少的，鑒於歐洲和美國 NHP 研究的減少，亞洲國家的腦計劃還肩負著腦神經科學領域維持 NHP 研究傳統、培養新一代靈長類動物神經生物學家的重任。

腦啟發計算

神經科學專註於神經編碼、神經動力學和神經迴路的詳細研究，而機器學習傾向於追求成本函數的蠻力（brute-force）優化，通常使用簡單和相對均勻的初始架構（Marblestone et al.2016）。最近的研究進展顯示：人工智慧和深度學習完全有能力在有限的特定領域承擔認知任務。

儘管 AI 系統（如 AlphaGo）在某些任務中勝過人類（Silver et al., 2016），但他們仍然缺乏概括能力和將所學到的知識從一個（領域）遷移到另一個任務（領域）的能力。此外，深度學習模型數量龐大的參數需要勞動密集的標記數據來調整。另一個關鍵問題是訓練數據運行這些 AI 系統需要很大的計算代價和高吞吐量的數據。人類大腦是目前唯一真正的智能系統，能耗極低，且具有的不同認知功能。顯然，學習大腦的信息處理機制，去建立更強大和更通用的機器智能是非常有前景的。

雖然我們遠不能完全理解大腦的工作原理，但當前來自神經科學的發現可以從若干角度影響人工智慧的研究。

從結構的角度看，不同類型的神經元的形態，在發育和學習期間的穩定連接和修整，大腦皮質的分層體系結構，腦區域內、區域間的前饋和反饋連接，以及多層腦構建塊的模體（motifs）為人工神經網路的建立設計提供了新的見解。從機制角度看，尖峰信息編碼和解碼，具有不同功能的不同類型的尖峰神經元，多種突觸類型和可塑性機制，用於從短期到長期記憶的轉換的規則，以及在不同級別的信息處理的集成（神經元、微電路、腦區域）為通用人工智慧設計高效計算模型和演算法的操作理論帶來了靈感。

從行為角度來看，不同的認知功能是如何由大腦協調和整合？通過對這一問題進行觀察和分析，將為那些在認知表現方面類似大腦的智能系統帶來靈感和評估標準。

大腦通過進化成為一個高能效系統。其結構和底層機制可能為未來計算基礎設施的設計提供靈感。與傳統的計算不同，神經系統以計算和存儲綁定的方式處理信息。

在設計神經形態晶元方面，通過應用神經迴路一些微觀層面的原理，如 Integrate-and-Fire 非線性神經元性質、放電時序依賴可塑性、集成計算和存儲，人們正專註設計研發高能量效率的腦啟發晶元（Tuma et al., 2016）。未來，為了在信息處理中實現高效和高吞吐量，模擬有組織結構的皮層柱、腦區和神經通路連接多個腦區來構建晶元模塊，這是更高層次的架構。

中國腦計劃旨在在多個層次更深入地了解大腦的機制和原則，並促進神經科學家和 AI 研究人員之間的深入和密切的合作。認知計算模型和腦啟發晶元將是智能方面的主要焦點。在計算模型層面，將探索更多具有生物可行性的學習機制的人工神經網路演算法。在網路架構層面，典型的人類認知行為將通過引入網路內的大腦樣域和子域來建模，這些域將通過學習被協調，整合和修改。目標是在多個層面，理論上模擬大腦的機制和結構，開發一個更具有普遍性的 AI 以滿足大型挑戰，包括多任務，學習和自適應。

機器與人類智能

人工智慧在過去幾十年中的成就，包括最近的深度學習模型，已經受到了一部分神經科學的啟發。最近的發展主要集中在目標的單一優化原理，例如最小化分類誤差。所以它在多層和遞歸網路形成了豐富的內部表示，產生了強大的演算法（LeCun 等，2015）。在過去五年中，深度學習在解決各種問題，如語音識別，圖像識別和分類以及自然語言處理方面取得了巨大的成功。在語音識別領域，IBM 和 Microsoft 已經宣布，在人類電話呼叫會話測試中，已經達到了 95％的精度，大大超過了已經穩定了十年的水平。在計算機視覺領域，ImageNet 分類挑戰賽中，深度學習網路在定位和識別數百種對象時超越了人類的表現。在自然語言處理領域，基於 LSTM 的序列對序列模型幾乎達到人類級別。從互聯網收集的數百萬個圖像文本對進行訓練之後，機器甚至可以使用自然語言來標註圖像。在所有上述示例中，都在使用結構化的架構，包括用於注意，遞歸和各種形式的長短期存儲器的專用系統。

然而，由大規模訓練數據驅動的模型將面臨更加開放性和不明確的任務所帶來的巨大挑戰，如自然語言理解、人類對話系統（human dialog system）、通用視覺信息檢索（general visual information retrieval）以及能適應複雜環境的機器人。向大腦機制過渡，人工智慧系統將展示更強的智能，逐步減少訓練數據量甚至實現無監督學習。此外，它們預期可以加工和整合多模態信息（multimodal information），同時能夠並行處理多個任務。已經出現了很多新型的更專一化的神經網路來應對這些挑戰，例如它們會隨著層和時間的推移而改變。對抗網路（adversarial network）的新進步（其代價函數（cost function）的定義來自另一網路）使得生成模型（generative model）基於梯度的訓練成為可能（Goodfellow 等人，2014）。這種由一系列相互作用的代價函數實現的非均勻優化的系統，使得機器學習非常高效和精確，它是機器智能的未來方向之一。

開發機器智能的另一個重要課題是建立可以有效地與人類和本地環境進行交互的人工智慧平台，使人與機器都能參與問題的解決。認知機器人（cognitive robotic）可以作為這種集成平台，它整合了很多大腦類研究的工作。傳統的機器人研究側重於控制理論和數學優化。這些模型在結構化環境和特定任務（例如，工廠中的機器人臂）條件下工作良好，但跳出這個範圍，即使在不太複雜的環境中也無法正確行動。

通過協調和整合多感官輸入，並且根據信息具有更靈活的執行機制，機器人技術已經取得了巨大的進步。但對於認知機器人，可以從網路結構、操作原理和大腦中感覺運動轉換的電路機制（包括多感覺集成、決策、運動規劃、運動協調和執行）學習到更多的內容，這些內容是基於學習的行動和來自經驗的自我修正。

中國腦計劃（The China Brain Project）將致力於開發認知機器人，並將其作為一個集成腦相關計算模型和設備的平台。該項目的目標是建立能與人類高度互動並在不確定的環境中恰當反應的智能機器人，這些機器人具有通過互動式學習積累的解決各種問題的能力，以及遷移和總結從不同任務學習到的知識——甚至與其它機器人共享學來的知識。人與機器之間的介面是必不可少的; 機器人不僅需要了解人的意思並靈活反應，而且還需要學習理解人類的潛在意圖以及人類做出決策的方式。因此，當我們能夠建立一個能夠情感上共鳴和達到心智標準、具有人類和少數靈長生物認知標誌的機器人，那將是認知機器人的一個里程碑。

結語

基礎和應用神經科學的未來突破不僅取決於個人實驗室里的原始發現和技術發展，而且還取決於來自不同學科的大型研究團隊的合作努力。正如物理學和天文學前沿的最新進展所例證的，成功的關鍵往往在於團隊工作的有效組織，這要求參與者在公平分擔義務和信用方面達成共識。這對團隊工作特別重要，它需要科學家將他們主要的研究工作和資源投入到項目中。此外，對於合作工作與獨立成就，在評估科學家的成就時，我們的研究機構賦予合作工作越來越重要的權重，尤其是對於正建立自己的研究生涯的年輕科學家來說。在生物科學方面，我們的機構尚未採用有利於團隊工作的評價制度，例如任期審查制度。

完全理解人類大腦的結構和功能是神經科學的一個有吸引力但遙遠的目標。然而，神經科學已有的對大腦的有限理解已經有助於解決我們社會面臨的一些緊急問題。例如，在我們充分理解阿爾茲海默症（AD）的發病機制之前，我們可以鑒定阿爾茲海默症的早期分子或功能性標誌。中國大腦項目希望在基礎和應用神經科學之間實現平衡，使得一部分研究科學家能夠追求他們的興趣探索大腦的秘密，同時其他人可以應用我們已經獲得的研究成果，來預防和治療腦疾病並開發腦相關智能技術。

論文作者簡介：

蒲慕明（Mu-ming Poo）：中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所（ION）所長，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（CEBSIT）主任

杜久林（Jiu-lin Du）：中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所副所長，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（CEBSIT）副主任

熊志奇（Zhi-Qi Xiong）：中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所副所長及該所腦疾病機理（Brain Disease Mechanisms）部門負責人

葉玉如（Nancy Y. Ip）：香港科技大學生命科學部和分子神經科學國家重點實驗室主任，香港科技大學 Research and Graduate Studies 副校長

徐波（Bo Xu）：中國科學院自動化研究所所長，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（CEBSIT）副主任

譚鐵牛（Tieniu Tan）：中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（CEBSIT）首席科學家，中國科學院副院長