病毒是如何直接轉化為疫苗的？

前不久，國際頂級期刊《Science》發表了北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任周德敏教授/張禮和院士課題組的突破性進展——「製備複製缺陷的活流感病毒疫苗」。這個被稱為「革命性」或「顛覆性」的發現，「四兩撥千斤」的技術，讓疫苗研發不再複雜，而且擺脫了對病毒生物學的依賴，並適用於幾乎所有的病毒。那麼，這個研究是如何實現的呢？

受訪人周德敏教授：

北京大學藥學院院長，天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任

採訪人：付東紅

大家對疫苗並不陌生。人類繁衍生息的歷史就是人類不斷同疾病和自然災害鬥爭的歷史，控制傳染性疾病最主要的手段就是預防，而接種疫苗就是最行之有效的措施，所以，疫苗的發現是人類發展史上具有里程碑意義的事件。事實證明，威脅人類幾百年的天花病毒在牛痘疫苗出現後便被徹底消滅了，迎來了人類用疫苗迎戰病毒的第一個勝利，也更加堅信疫苗對控制和消滅傳染性疾病的作用。此後至今，疫苗家族不斷擴大發展。

讓我們先複習一下疫苗知識

採訪人：周教授，請您給我們科普什麼叫疫苗？

周德敏：疫苗是把病原微生物（如細菌、立克次氏體、病毒等）和它的代謝產物，經過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法，製成的用於預防傳染病的自動免疫製劑。

疫苗保留了病原菌刺激人體或者動物體免疫系統的特性。當人體或者動物體接觸到這種不具傷害力的病原菌後，免疫系統便會產生一定的保護物質，如免疫激素、活性生理物質、特殊抗體等；當人體或者動物體再次接觸到這種病原菌時，體內的免疫系統便會依循其原有的記憶，製造更多的保護物質來阻止病原菌的傷害。

採訪人：感覺現在的疫苗很多，它們是如何分類的？

周德敏：目前疫苗的分類方法有很多種。按其性質劃分，可分為滅活疫苗、減毒活疫苗、組分疫苗、重組基因工程疫苗等；按劑型劃分，可分為液體疫苗、凍干疫苗；按成分劃分，可分為普通疫苗、提純疫苗；按品種劃分，可分為單價疫苗、多價疫苗；按含吸附劑劃分，可分為吸附疫苗、非吸附疫苗；按使用方法劃分，可分為注射用、劃痕用、口服用、噴霧用等。雖然疫苗的分類方法很多，但常用的分類方法還是依據疫苗性質來劃分。

採訪人：減毒疫苗和滅活疫苗之間的區別在哪裡？

周德敏：減毒疫苗是通過改進「野」病毒或細菌而製備，將病原微生物在人工培育的條件下，促使產生定向變異，使其最大限度地喪失致病性，但仍保留一定的剩餘毒力、免疫原性及繁殖能力，所得到的疫苗株微生物保留了複製（生長）和引起免疫的能力，但通常不致病。減毒活疫苗一般只需接種一次，且用量較小，免疫效果鞏固，維持時間長。但減毒活疫苗須在低溫條件下保存及運輸，有效期相對較短，存在毒力返祖的風險。

滅活疫苗是細菌、病毒或立克次氏體的培養物，經化學或物理方法滅活，使之完全喪失對原來靶器官的致病力，而仍保存相應抗原的免疫原性。滅活疫苗既可由整個病毒或細菌組成，也可由它們的裂解片斷組成。滅活疫苗免疫效果相對較差，維持時間短，但較穩定易於保存。

「複製可控活病毒疫苗新技術」打破了疫苗學禁區

採訪人：課題組的研究是從什麼時候開始的？

周德敏：這個項目我們稱為「複製可控活病毒疫苗新技術」。這個項目正式啟動是大約兩年前。不過為了這個項目我們做的前期鋪墊性研究，在我8年前剛回國那時候就開始了。我們課題組長期進行兩個主要方向的研究，一個是抗病毒小分子藥物的開發和作用靶點、機制的研究，另一個是基因密碼子拓展技術。在這兩個方面，我們都積累了大量的經驗，也取得了很多成果。兩年前，我們終於將這兩個方向交叉整合在一起，正式啟動了這個項目。

採訪人：您認為課題組研究最大的貢獻是什麼？

周德敏：我們的研究貢獻可以分為兩個方面。一個是，就我們做的這個項目而言，我們開發了一個全新的製備疫苗的技術策略；更長遠的貢獻在於，我們這項研究向大家展示了化學生物學這個交叉學科的魅力和無限的可能性。我們可以使用簡單巧妙的化學手段探索、調控極其複雜的生命活動，我們這個項目只是一個例子，還有很多可以使用化學生物學手段解決的科學問題有待探索和嘗試。這其中要特別感謝張禮和院士在多年前就開始牽頭化學生物學學科，為我們現在的研究奠定了很好的基礎。

採訪人：你們研究的技術與傳統疫苗的區別在哪裡？

周德敏：將病毒直接轉化成疫苗是疫苗學領域長期以來的禁忌。我們的研究則打破了這個傳統的疫苗研發理念。我們在病毒基因組中引入UAG終止突變，剔除了病毒在人體內的複製能力，保留了病毒完整的天然結構，將野生型病毒直接轉化成了疫苗。

與傳統的疫苗相比，使用我們的技術製備出來的疫苗相對於減毒疫苗，更安全；相對於滅活疫苗，更有效。更為重要的是，我們這項技術非常簡單，在即使不完全了解病毒生物學知識的情況下，只需要在病毒體內引入UAG終止突變就可以將病毒直接轉化成疫苗；由於其簡單性，這項技術適用於幾乎任何病毒疫苗的研發。

採訪人：你們是如何實現這個技術的？

周德敏：我們在病毒的基因組中引入了UAG終止突變。UAG的中文名字是「琥珀終止密碼子」。這樣這個病毒的基因在人體內就不能正常翻譯，導致病毒只能感染人體細胞，感染後不能複製，不能產生子代病毒，從而剔除了病毒在人體內的複製能力，保證了疫苗的安全性；同時保留了完整的天然結構，保證了免疫原性。

採訪人：你們的技術也「可以對付禽流感、非典、埃博拉和艾滋病等各類病毒」？

周德敏：我們這項技術非常簡單，在即使不完全了解病毒生物學知識的情況下，只需要在病毒體內引入UAG終止突變，就可以將病毒直接轉化成疫苗。正是由於這項技術極其簡單的特性，所以這項技術適用於幾乎任何病毒疫苗的研發；不僅僅對於這些我們目前已經了解的病毒，對於那些我們現在還無法預測的、未來可能暴發的病毒，我們這個方法理論上也是適用的。無論什麼種類的病毒，只要這個病毒的基因我們可以獲得，並且這個病毒可以在一種細胞內複製，就可以使用我們的方法，將它轉化成疫苗。

希望這項技術造福社會，給百姓帶來切實利益

採訪人：您認為，你們的發現只是一場技術上的革命嗎？

周德敏：我們的研究確實提供了一個更好的疫苗研發策略，並有可能改變人們的疫苗研發理念。至於它能不能引起疫苗研發的革命，需要時間來證明。

採訪人：這個技術現在還是實驗室研究，用於社會需要多久？

周德敏：我們現在是實驗室內的研究，我們正在努力將這個項目往前推動，往產業化上發展。科學研究存在很多未知，也有很多影響因素，從基礎研究到應用，有較長的一段路要走，至於具體的時間，我們不能確定。不過我們滿懷信心，希望我們的這項技術可以造福社會，給廣大老百姓帶來切實的利益。

採訪人：您有什麼展望和新的研究計劃？

周敏德：如同上面所說的，我們正在努力推動我們的技術用於應用研究，我們將會繼續保持著謙虛謹慎的態度，懷著希望，做好我們應該做的工作，希望我們的技術能夠最終給社會帶來福音。同時，我們也正在通過與多個方面合作，使我們的技術拓展至其他病毒疫苗的研究。

文/付東紅（北京大學醫學部）

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