「沒有意外」，北京霧霾檢出耐葯基因
河北某縣，醫務人員配兌注射用的抗菌藥物。抗菌藥物的濫用，是耐藥性細菌誕生的源頭。（視覺中國/圖）
作者：袁端端
全文共4685字，閱讀大約需要7分鐘。
北京霧霾的空氣中檢測出耐葯基因，為什麼人們不用恐慌？——北京霧霾樣本中檢測出的抗生素耐葯基因，是使細菌對抗生素產生耐藥性的基因，只會存在於細菌里，並不會使人類對抗生素產生耐藥性。其次，研究並沒有檢測這些細菌是死還是活的，因為空氣中很多細菌壽命很短，這意味著不會對人有健康威脅。
防線正在慢慢崩潰？——在人口較密集的中國東部，其抗生素排放量密度是西部流域的6倍以上。合理用藥和隔離治療是抵禦耐葯菌最為有效的策略。
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「總體上沒有意外，我們早就知道耐葯基因分布在環境的方方面面。」
在人口較密集的中國東部，其抗生素排放量密度是西部流域的6倍以上。
合理用藥和隔離治療是抵禦耐葯菌最為有效的策略。
最新引發公眾對空氣污染擔憂的，是肉眼看不見的細菌。
連日來，哥德堡大學抗生素耐藥性研究中心主任和薩爾格學院教授Joakim Larsson2016年10月在Microbiome雜誌上發表的一篇論文，因為戳到了公眾的痛點，正持續發酵。
這篇名為《人類、動物和環境耐葯基因組構成》的論文，從人類、動物和全世界不同環境收集的總共864種DNA樣品中尋找細菌中的耐葯基因。其中有350份樣本取自人類，145份樣本取自動物以及369份樣本取自外界環境。引發公眾關注的，是他們選取了來自北京的14份空氣樣本。
結果發現，北京霧霾的空氣中含有平均64.4種耐葯基因，其中一種耐葯基因抵抗的是現在臨床應用最廣泛的碳青黴烯類抗生素。碳青黴烯類抗生素是治療肺炎克雷伯菌（常見的腸道細菌）引起危及生命感染的最後手段，被廣泛應用在呼吸系統感染、敗血症等病症上，是治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。
這一結論在網路上瘋狂被轉發，一個最早發布消息的公眾號一天時間就獲得了十萬以上的閱讀量。
「今天接到了很多中國記者的電話。」11月26日，論文通訊作者Joakim Larsson教授告訴南方周末記者，他沒想到自己的研究受到如此多關注。
蝴蝶效應正在放大，越來越多的媒體開始關注。很快，為了應對短時間集聚而來的擔憂，北京市衛生計生委、中國國家疾病預防控制中心的專家都紛紛現身解讀，國家衛計委也在準備相關材料。
11月27日，Joakim Larsson澄清無害的觀點，被新華社、央視和《人民日報》等媒體廣泛報道。
但對研究結果，課題組成員和相關學者都表示並不意外。
「總體上沒有意外，我們早就知道耐葯基因分布在環境的方方面面。」Joakim Larsson告訴南方周末記者，「但沒想到在空氣樣本中耐葯基因的種類有這麼多。」
他們最初選擇了美國紐約和加州聖迭戈家庭、辦公室、醫院三處的空氣樣本，檢測結果和北京相比：空氣所含的抗生素耐藥性基因的數量上，紐約、加州和北京相當，而在種類上，北京更多。但因為美國樣本的數據量不足，無法得出結論，最終研究並沒有將之包含在內。
為什麼選擇北京，理由比大家想像的都要簡單。
「我們大部分的數據是從公共資料庫中獲得的，北京的數據是僅有的在開放資料庫中可以取得，且數據質量達到我們分析要求的。」Joakim Larsson說，他們並沒有親自來北京取樣。樣本時間是2013年1月10日到14日，南方周末記者查詢發現，那幾日北京PM2.5指數瀕臨「爆表」，空氣質量持續六級嚴重污染。
不過，研究結論也說，到現在為止，空氣傳播作為耐藥性傳播的途徑，還缺乏更充分研究。
耐藥性和致病性是完全不同的概念
「人們沒有必要對提到的北京霧霾樣本中的耐葯基因有任何恐慌，目前的研究還不能說明任何問題。」Joakim Larsson首先澄清說。
他解釋，北京霧霾樣本中檢測出的抗生素耐葯基因，是使細菌對抗生素產生耐藥性的基因，只會存在於細菌里，並不會使人類對抗生素產生耐藥性。其次，他們的研究並沒有檢測這些細菌是死還是活的，因為空氣中很多細菌壽命很短，這意味著不會對人有健康威脅。
中國疾病預防控制中心環境微生物室副主任孫宗科進一步解釋，耐葯菌和耐葯基因，如同人和人體基因一樣，即便耐葯菌死亡，耐葯基因也可繼續存在，亦即，發現耐葯基因並不等於發現活的耐葯菌，而存活是細菌可能致病的前提條件。
Joakim Larsson總結，只有三個條件同時具備，耐葯基因的細菌才令人擔憂：一是證明這種細菌屬於可以引發疾病的細菌；二是這種細菌在空氣中具有活性；三是這種細菌在空氣中大量存在。但目前，這三個條件沒有一個被證明。
「發現耐葯基因，不等於發現耐葯菌；不是有耐葯細菌就會讓人感染。樣本採集的是DNA，但是目前沒有檢測到活細菌。當然，可能細菌死掉了，基因還飄散在外，成為游離的DNA；另外，即使在活細菌內有這個基因，基因也是受到嚴格調控的，這裡還有很多環節、變數。」美國伊利諾伊大學微生物系博士傅賀分析，「即使有人不幸感染了，人體還有強大的免疫系統（包括各種免疫細胞）以及共生的微生物群系，它們是我們健康的最終守護者。」
事實上，人們治療疾病的抗生素大多來自微生物，比如青黴素就是來自土壤中的一種青黴真菌。「學界有一種觀點認為，自然界中，微生物之間鏖戰不休，抗生素與耐葯基因都是它們自然演化出來的攻防手段，無所謂好壞。只要有抗生素的選擇壓力，就會篩選出耐葯基因，這是大自然的辯證法。」傅賀評論。而這樣的耐葯菌株是否能通過空氣傳播並致人感染疾病，還需要研究和病例來證實。
北京市衛計委也在25日晚間作出回應稱，「細菌的耐藥性和致病性是完全不同的概念。耐藥性的增加不意味著致病性的增強。」
「人體自身具有免疫力，這些細菌大多數對正常人沒有致病力，甚至有些細菌是有益的。」在回應中，北京市衛計委寫道。
11月26日，北京市預警中心、北京市空氣重污染應急指揮部辦公室發布了「空氣重污染藍色預警」稱，北京空氣質量已達「5級重度污染」水平，建議公眾做好健康防護，減少戶外運動等。這也是北京今年入冬以來第二次發布空氣重污染預警。
環境中的耐葯基因
「任何環境都有耐葯菌存在，甚至包括南極和青藏高原。耐葯有背景值，空氣污染嚴重地方，顆粒含量高，攜帶細菌也多，其中耐葯菌也高，任何顆粒物吸入人體，都存在風險，因為含各種成分，包括細菌、病毒等。」長期研究抗生素和環境污染的中科院廣州地球化學研究所研究員應光國對南方周末記者說。
這不難理解，Joakim Larsson說，空氣中大部分成分是無機物，但有少部分微生物，這些微生物中可能存在耐藥性，由於空氣的流動性，地面上的微生物和副產物都會釋放到空氣中，所以中國和美國的空氣中，都檢測到了類似的耐葯基因，但他們也不知道這些耐葯基因究竟是從哪來的，因為「環境中廣泛存在」。
中科院微生物所研究員朱寶利也有類似的說法，「耐葯菌一直在空氣里，霧霾濃度高，檢測肯定會更多。況且中國本身耐葯細菌分布就比其他國家多。」
中國學者也做過霧霾和細菌的相關研究。2014年清華大學生命學院朱聽課題組在《環境科學與技術》雜誌上發表《嚴重霧霾天氣中北京PM2.5與PM10污染物中的可吸入微生物》論文，指出北京大氣懸浮顆粒物中包含一千三百多種微生物，在這些微生物中，細菌佔八成以上，另外還有少量的古菌和病毒。課題組通過鑒別大氣懸浮顆粒物中的微生物組分發現，其中大部分為非致病性微生物，有很多可能來自土壤。
中國是全球最大的抗生素生產國和消費國，2013年，我國抗生素使用總量約16.2萬噸，其中獸用抗生素佔一半以上。人和養殖動物吸收的大量抗生素絕大部分以原形排出體外，進入水體和土壤中，又通過食物再回到人體，從而增加人和動物的耐藥性。
2013年，8名中國和美國科學家在三家中國商業養豬場中的糞肥里發現了149種「獨特」的抗生素耐葯基因。而2015年4月，復旦大學公共衛生學院周穎副教授課題組，歷經1年，通過對上海、江蘇和浙江的一千多名8到11歲的學校兒童人群尿中抗生素的生物監測證實，近六成檢出1種抗生素，四分之一檢出超過2種抗生素，有些甚至有6種抗生素。
2015年6月，應光國的團隊發布過中國第一份抗生素使用量和排放量清單，發現抗生素污染在環境中普遍存在。他的團隊重點監測了36種抗生素，這也是環境常見的抗生素種類，它們的排放量高達53.8萬噸，其中46%到了水體里，54%進入了土壤。排放量最大的五種抗生素依次是，阿莫西林、氟洛芬、林可黴素、青黴素、諾氟沙星，而高濃度抗生素基本上都是養殖水體和污水排放口的檢測值。
人類活動是抗生素排放的主因。在應光國的調查中，以地理學上著名的「胡煥庸線」（中國地理學家胡煥庸1935年提出的劃分我國人口密度的對比線，也稱為「黑河-騰衝一線」）分界。在人口較密集的中國東部，其抗生素排放量密度是西部流域的6倍以上。
Joakim Larsson也指出，他們發現被藥廠排放所污染的環境，攜帶的抗生素耐葯基因含量最高。不過，他推測，這可能源於「污水處理廠」，他們正在歐洲做相關的研究，希望能採集附近的空氣，探究空氣中的耐藥性細菌如何傳播。
「我們的結論引發了人們對於高劑量抗生素排放對人類健康危害的擔憂，希望能促進人們採取降低排放的行動，並對藥廠排放在抗藥性產生和傳播中所起作用進行深入研究。」Joakim Larsson說道。
慢慢崩潰的防線
人們擔心耐葯菌，更大的憂慮是來自未來「無葯可用」的恐慌。如果沒有可用的抗生素，一個小小的囊腫或常規的手術，就會讓人喪失性命。
多項研究表明，自然界、動物飼養場及醫療環境等場所抗生素濃度不斷上升，促使細菌微生物不斷進化與變異，以獲得更強的耐葯能力，從單一耐葯到多重耐葯甚至泛耐葯，最終成為「超級耐葯菌」——臨床各種抗菌藥物都失去了作用。
2000年時，紐約大學惕恤醫院（Tisch Hospital）的傳染病專家羅傑·懷哲比在他的病人身上檢測出肺炎克雷伯氏菌後大呼，「這種生物我們基本上沒法對付。」因為，碳青黴烯的出現就是為了對抗這種細菌的，但由於很多醫院將它作為常規藥物濫用，現在已經失去了效果，隨後感染的三十四名患者有接近半數死去。「其致死率高得可怕，簡直就是末日之菌。」
微生物的耐藥性，通常是隨著基因變化而逐漸發生的一種自然現象。但抗菌素的誤用和濫用會加快篩選細菌的耐藥性。2016年5月，世界衛生組織發表文章呼籲應對全球耐葯感染問題，並援引《全球抗菌素耐葯回顧》報告及建議，指出，到2050年，抗菌素耐葯每年會導致1000萬人死亡。如果任其發展，可累計造成100萬億美元的經濟損失。
著有《消失的微生物》一書的美國科學家馬丁·布萊澤博士通過幾十年的研究，發現剖宮產和抗生素的濫用，危害了微生物的平衡。原本僅依靠我們人體自身攜帶的有益微生物群就可以消滅的小病，變得更依賴藥物治療。
更嚴重的是，馬丁·布萊澤說，「耐葯的病原體更加頑固地生存下來，影響我們的代謝、免疫乃至認知能力。我們的後代在長得更高的同時，也變得更加肥胖，糖尿病、哮喘等數量凸顯，這正是抗生素致使腸道微生物整體平衡的變遷。」
「抗生素的濫用助長了耐葯細菌的蔓延，這是不爭的事實。」傅賀說。如果微生物（如細菌、真菌、病毒和寄生蟲等）在暴露於抗微生物藥物（如抗生素、抗真菌葯、抗病毒藥、抗瘧葯和驅蟲葯）時發生改變，經過自然選擇，就會出現耐藥性。結果是，藥物失去效果，體內的感染持續不斷，進而加劇傳染他人的風險。「而且選擇壓力越大的地方，耐葯基因就越普遍，比如醫院和養殖場。」
幾乎每個國家都存在抗生素耐藥性問題。根據世衛組織的報告，在有些國家，由於耐藥性，碳青黴烯類抗生素對半數以上接受治療的肺炎克雷伯菌感染患者無效。目前已在至少十個國家（澳大利亞、奧地利、加拿大、法國、日本、挪威、斯洛維尼亞、南非、瑞典、英國）證實，作為用於淋病的最後藥物手段（第三代頭孢菌素類抗生素）治療失敗。中國及其他新興市場國家的高細菌耐藥性及其可能導致的全球影響也已引起國際關注。
「新的耐葯機制出現並在全球傳播，威脅著我們治療普通傳染病的能力，導致長期患病、殘疾和死亡。若無有效的抗生素，重大手術和癌症化療的成功率也會受到影響。」世衛組織提醒，耐葯細菌的蔓延是全球公共衛生問題，各國都要協作努力控制。
另一方面，新型抗生素的研發滯後則「讓人失望」。在長期研發抗體藥物的劉伯寧看來，近十年許多製藥公司開始對此不再關注，前十五強的製藥公司只有葛蘭素史克、輝瑞、默克、諾華、阿斯利康等五家還在致力研究。這很大程度是源於目前抗生素市場的低利潤。一種具有抑菌活性的化學實體葯的研發往往歷時十餘年，耗資過億元。而上市不足數年，臨床上就會出現耐葯菌。
「碳青黴烯類是一類重要抗生素，近年我國臨床環境此類耐藥性呈上升趨勢，都與用藥有關。」應光國說，隨著抗生素使用，出現耐葯現象是自然規律。但我們要慎重用藥，減慢其耐葯基因出現或傳播速率。
劉伯寧也建議，在目前缺乏新結構、新靶點抗生素的現狀下，合理用藥和隔離治療是抵禦耐葯菌最為有效的策略。減少廣譜抗生素的使用，縮短抗生素使用療程，都可以減少耐葯菌的產生。
這可能才是相關部門可以著力的地方。
（南方周末實習生薄昱對本文亦有貢獻）
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